Subventions
de recherche et bourses de formation
2002-2003
Le
programme de recherche de la Société Alzheimer
permet de mettre en commun les efforts de financement
de la Société Alzheimer du Canada et de
ses affiliés provinciaux. Ce document dresse la
liste de tous les projets de recherche actuellement financés
dans le cadre de ce programme, y compris ceux qui ont été acceptés
en 2001.
La
réussite du programme de recherche de la Société est
tributaire du soutien financier de tous ses partenaires
et des donateurs privés. La Société exprime
toute sa gratitude pour le soutien dont elle bénéficie
de toutes parts.
Nous
remercions notamment Mme Pauline Spatz pour son engagement
de longue date à l'égard du programme de
recherche de la Société et pour la création
de la bourse d'études doctorales du Dr et Mme Albert Spatz. Nous sommes également reconnaissants à nos
partenaires de financement, AstraZeneca Canada, AstraZeneca
USA et les Instituts de recherche en santé du
Canada et son programme de recherche Rx&D, pour leur
appui indéfectible au programme de subventions
spéciales visant à soutenir la recherche
biomédicale sur la maladie d'Alzheimer.
Cette
année, nous avons le plaisir d'accueillir l'Institut
du vieillissement (IRSC) comme partenaire de financement
de nos programmes de subventions de recherche et de bourses
de formation, ainsi que la Fondation des infirmières
et infirmiers du Canada, à qui nous savons gré pour
son soutien envers la recherche sur les techniques de
soins. Nous remercions également M. et Mme James
Putnam pour l'établissement de la bourse de recherches
biomédicales James et Bernice Putnam, Mme Damarais
Robinson pour l'établissement de la bourse d'études
doctorales Anne et Lauren Hansman, et les restaurants
Joey's Only Seafood pour l'établissement d'une
bourse d'études doctorales qui porte leur nom.
Enfin,
nous tenons à remercier particulièrement
les organisations provinciales et les sections locales
de la Société Alzheimer pour leur contribution
au programme de subventions et de bourses.
- L'Association
Alzheimer de la Colombie-Britannique
- L'Association
Alzheimer de l'Alberta et ses régions
(Alberta/Wood Buffalo, Calgary, Edmonton, Grand Prairie,
Lethbridge et région)
- La
Société Alzheimer de la Saskatchewan
- La
Société Alzheimer du Manitoba
- La
Société Alzheimer de l'Ontario et ses
sections locales
(Brant, Chatham-Kent, Cornwall et district, région
de Durham, comté du grand Simcoe, Grey-Bruce,
Hamilton et Halton, comté de Huron, Kingston,
Kitchener-Waterloo, comté de Lanark, London et
Middlesex, Muskoka, comté de Simcoe Nord-Est,
Ottawa-Carleton, Oxford, Peel, Perth, Peterborough et
région, comté de Prince Edward, Sudbury-Manitoulin,
Thunder Bay, Timmins-Porcupine, Toronto, Windsor-Essex
et région de York)
- Fédération
des Sociétés Alzheimer et des sections
locales du Québec
(Bas Saint-Laurent, Chaudière-Appalaches, Côte-Nord,
Haut-Richelieu, Lanaudière, Laurentides, Laval,
Maskoutains-Vallée des Patriotes, Montréal,
Outaouais québécois)
- La
Société Alzheimer du Nouveau-Brunswick
- La
Société Alzheimer de la Nouvelle-Écosse
- La
Société Alzheimer de l'Île-du-Prince-Édouard
- La
Société Alzheimer de Terre-Neuve et du
Labrador
Subventions
de recherche
Dre
Isabelle Aubert
Sunnybrook and Women's College Health Sciences Centre,
Toronto (Ontario)
Nouveau
2002 - 100 000 $
2003 - 100 000 $
Régénération
des neurones cholinergiques dans le cerveau des personnes âgées
Ce
projet est financé par l'entremise du programme
de subventions biomédicales de la Société Alzheimer
du Canada, du programme de recherche des IRSC/Rx&D
et d'AstraZeneca.
Chez
les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, la
dégénérescence des cellules cérébrales
(neurones) est accélérée. Les neurones
touchés perdent la capacité de se réparer
et finissent par ne plus pouvoir remplir leurs fonctions
adéquatement, ce qui réduit la communication
intercellulaire dans le cerveau (neurotransmission) et
peut causer un déficit comportemental. Les neurones
cholinergiques (qui sécrètent de l'acétylcholine,
une substance qui intervient dans la communication intercellulaire)
sont particulièrement touchés par la maladie
d'Alzheimer. La dégénérescence de
neurones cholinergiques dans certaines régions
du cerveau peut causer la détérioration
de la mémoire (incapacité d'assimiler de
l'information ou de se remémorer l'information
déjà acquise), un trouble de la parole,
des problèmes d'orientation temporelle et spatiale,
une perte d'autonomie et divers changements neuropsychiatriques.
L'administration
de substances qui rétablissent la communication
cholinergique entre les neurones permettrait d'améliorer
la fonction cognitive et des fonctions connexes. Or,
aux stades avancés de la maladie d'Alzheimer,
la dégénérescence grave des neurones
cholinergiques réduit l'efficacité de la
pharmacothérapie. Pour contourner ce problème,
on envisage notamment d'interrompre le processus de dégénérescence
et de stimuler la régénération des
neurones cholinergiques. Le projet de recherche proposé vise à élaborer
des démarches permettant d'assurer une régénération
des neurones cholinergiques dans des modèles animaux.
Les
stratégies favorisant la régénération
permettent la récapitulation de certains phénomènes
de développement. Plus précisément,
les neurones en dégénérescence doivent
survivre et rétablir leurs mécanismes structurels
afin de reprendre contact avec leurs cibles initiales.
Pour faciliter cette réparation, des cellules
transgéniques productrices de facteurs de survie
cellulaire (p. ex., facteur de croissance nerveuse, NGF)
et de substrats favorisant la croissance (p. ex., molécule
d'adhésion cellulaire L1) seront greffées
aux endroits où des neurones cholinergiques sont
en dégénérescence dans le cerveau
des personnes âgées. Ces cellules transgéniques
produisant du NGF ont été conçues
de façon à ce que l'expression du NGF puisse être
supprimée au moment approprié par simple
administration orale d'un antibiotique. Cette maîtrise
de l'expression génétique du NGF permettra
l'administration optimale de ce facteur thérapeutique,
optimisant la régénération cholinergique
en établissant des gradients NGF de la cellule à l'organisme
vers la zone cible et en procurant un substrat stable
favorisant la croissance axonale (L1). En outre, cette
démarche réduira les effets secondaires
indésirables que peut provoquer l'administration
prolongée de NGF.
La
régulation de l'expression génétique
est d'un grand intérêt dans les démarches
de thérapie génique visant à traiter
les maladies neurodégénératives.
Dre
Lynn Beattie
Co-candidats : Dre Gloria Gutman, Dr Howard Feldman, Dr Clyde Hertzman
Université de la Colombie-Britannique, Vancouver
(Colombie-Britannique)
Nouveau
2002 - 58 520 $
2003 - 48 995 $
Couplage
des données sur les participants de Colombie-Britannique à l'Étude
sur la santé et le vieillissement au Canada
et des données sur ces personnes contenues dans
la base de données sur la santé de Colombie-Britannique
: caractérisation, prévisions et coût
des services de santé
Ce projet est financé par la Société Alzheimer
de la Colombie-Britannique.
Selon
l'Étude sur la santé et le vieillissement
au Canada (ESVC, 2000), on enregistre 60 150 nouveaux
cas de démence tous les ans. La maladie d'Alzheimer
est le type de démence le plus répandu
au Canada, comptant pour plus des deux tiers des cas.
L'ESVC est une initiative décennale visant à étudier
la santé des personnes âgées et l'incidence
de maladies dévastatrices telles que la maladie
d'Alzheimer. Les sujets sont âgés de 65
ans et plus et ont été interrogés
en 1991 puis en 1996 (ESVC 2) et 2001 (ESVC 3). La base
de données regroupées sur la santé de
la Colombie-Britannique (British Columbia Linked Health
Data, BCLHD) est une base de données administratives
provinciale qui contient des renseignements sur l'utilisation
des services de santé comme les hospitalisations,
les visites chez le médecin, les soins à domicile
et les soins de longue durée. Les travaux menés
jusqu'à présent ont consisté à combiner
les renseignements provenant de ces deux bases de données
afin d'évaluer les coûts des services de
santé et le rapport entre ces coûts et des
facteurs tels que des changements sur le plan de la mémoire
et de la réflexion, des maladies chroniques, le
soutien familial, la collectivité, la situation
socioéconomique, l'institutionnalisation et la
mort.
Cette
proposition a pour objectifs a) d'élargir l'ensemble
de données aux renseignements à jour allant
jusqu'à 2000; 2) d'établir un profil de
l'utilisation des services de santé et des coûts
avec le temps, en insistant particulièrement sur
les conséquences de l'institutionnalisation et
des décès quant aux coûts; 3) d'identifier
les personnes étudiées dans l'ESVC 1 qui
présentaient plus tard des signes avant-coureurs
de perte de mémoire ou de maladie d'Alzheimer
et de comparer les coûts qu'elles ont occasionnés
pour le système de santé par rapport aux
personnes qui demeurent en santé dans la collectivité;
4) de déterminer l'incidence sur les coûts
des services de santé des maladies et affections
chroniques au moyen de mesures simples que sont l'état
de santé perçu, la capacité de marcher
et la capacité de raisonnement; 5) d'évaluer
l'incidence sur l'utilisation et les coûts des
services de santé du soutien familial et social
ainsi que de la situation socioéconomique. La
fusion de ces bases de données représente
une occasion unique d'étudier l'incidence de la
maladie d'Alzheimer sur les coûts d'utilisation
des services de santé. Nous croyons qu'à mesure
que s'érodent la mémoire et la capacité de
raisonnement, l'utilisation des services de santé et
leurs coûts augmentent, bien que l'incidence éventuelle
du diagnostic de maladie d'Alzheimer sur les coûts
demeure inconnue. Cette étude devrait contribuer à la
planification des services de santé pour les personnes âgées
du Canada et à l'élaboration de politiques
appropriées à cet égard.
Dre
Gabrielle L. Boulianne
The Hospital For Sick Children, Toronto, Ontario
En
Cours
2001 - 96 620 $
2002 - 91 620 $
Modificateurs
génétiques et présénilines
Ce projet est financé par l'entremise du programme
de subventions biomédicales de la Société Alzheimer
du Canada, du programme de recherche des IRSC/Rx&D
et d'AstraZeneca.
Les
mécanismes sous-jacents de la maladie d'Alzheimer
ont été partiellement éclaircis
grâce à l'identification de mutations sur
trois gènes, la protéine précurseur
de l'amyloïde, la préséniline 1 et
la préséniline 2, qui ont été associées à la
maladie d'Alzheimer familiale précoce. Ces mutations
génétiques seraient la cause de près
de la moitié des cas de maladie d'Alzheimer familiale,
mais seraient associées à moins de 5 %
de tous les cas de maladie d'Alzheimer, qui sont surtout
de forme sporadique et tardive. Cette faible fréquence
donne à penser que d'autres gènes interviennent
dans la maladie d'Alzheimer, soit comme facteurs causatifs,
soit comme facteurs de prédisposition. Selon des
indications de plus en plus convaincantes, certaines
versions (allèles) d'apolipoprotéine E
(l'apoE4) et l'a2-macroglobuline (A2M) seraient des facteurs
de risque pour la maladie d'Alzheimer. Cependant, il
est peu probable que ces facteurs soient à eux
seuls responsables de tous les cas de maladie d'Alzheimer;
il reste donc à identifier les autres facteurs
et à déterminer leur rôle dans cette
maladie.
Cette étude
a pour but d'identifier et de caractériser des
facteurs de risque génétiques de nature
causative ou de prédisposition pour la maladie
d'Alzheimer. Des méthodes efficaces seront employées
pour identifier et caractériser des modificateurs
génétiques de la préséniline
chez la drosophile, Drosophila melanogaster. Nous comptons
vérifier l'hypothèse selon laquelle les
gènes qui interagissent avec la préséniline
dans une voie commune pourraient contribuer à la
pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Une fois
identifiés, les éléments essentiels
des modificateurs chez la drosophile seront isolés
et examinés chez des souris transgéniques,
et leur rôle dans la maladie d'Alzheimer fera l'objet
de tests rigoureux.
Dr
Richard E. Brown
Université Dalhousie, Halifax, Nouvelle-Écosse
En
Cours
2001 - 50 000 $
2002 - 50 000 $
Tests
de comportement administrés à des modèles
de souris employés pour l'étude de la
maladie d'Alzheimer
Les
modèles de souris transgéniques mis au
point pour l'étude de la maladie d'Alzheimer présentent
généralement des signes neurologiques de
cette maladie, mais les résultats sont équivoques
du côté comportemental, notamment parce
qu'il n'existe encore aucune méthode systématique
qui permette d'établir un profil des comportements
typiques de la maladie d'Alzheimer que présentent
divers modèles de souris. Cette étude consistera
en une batterie de tests sur la souris FVB/APP London
et la souris de contrôle FVB. La souris APP London
présente des symptômes neurologiques et
comportementaux typiques des stades précoces et
tardifs de la maladie d'Alzheimer, et pourrait permettre
une meilleure compréhension de l'évolution
de cette maladie. Les tests en question comprendront
(1) une batterie de tests cognitifs touchant l'apprentissage,
la mémoire et les fonctions exécutives;
(2) une batterie de tests non cognitifs visant à déceler
les troubles émotionnels, sensoriels et moteurs éventuels;
(3) une batterie de tests de développement. Ces
tests seront menés pendant le développement
des souris entre la naissance et la puberté, et
sur des souris mâles et femelles jeunes, d'âge
moyen et d'âge avancé. Les résultats
permettront d'établir les paramètres cognitifs
et comportementaux qui distinguent les modèles
de souris des souris témoins, et de déterminer
si ces modèles présentent les déficits
comportementaux que l'on retrouve dans la maladie d'Alzheimer
Dre
Neena Chappell
Co-candidats: Robert Colin Reid, Dre Marilyn Bater, Dr John Gray
Université de Victoria, Victoria (Colombie-Britannique)
Nouveau
2002 - 59 920 $
2003 - 59 920 $
Qualité de
la vie des personnes ayant une démence de type
Alzheimer et de leurs aidants
Ce
projet est financé par la Société Alzheimer
de la Colombie-Britannique, la Société Alzheimer
du Canada, par l'entremise de son programme de recherche
sur les techniques de soins, et la Fondation des infirmières
et infirmiers du Canada.
À mesure
que la population vieillit, il importe de prodiguer des
soins de qualité aux personnes atteintes de démence
dans les établissements de soins de longue durée.
Or, les études menées jusqu'à présent
n'ont pu démontrer un rapport entre les aspects
des soins (pratiques exemplaires) et des résultats
souhaitables pour les personnes atteintes. Parmi les
facteurs qui empêchent d'établir ce rapport,
on compte l'absence de mesures complètes, valables
et fiables des aspects des soins. Ce projet a pour but
d'élaborer pareilles mesures.
Comme
il faut mesurer avec précision les interventions
en matière de soins pour établir le rapport
entre la qualité des soins et les résultats,
l'étude se concentre sur l'aspect méthodologique
qui consiste à mesurer les aspects des soins dont
on pense qu'ils reflètent des pratiques exemplaires,
les procédures avant et pendant l'admission, la
dotation en personnel (y compris l'attitude du personnel,
ses qualifications, ses affectations, sa composition
et le taux de roulement), les principes de base de l'unité de
soins, le non-usage de la contention (physique et chimique),
la souplesse quant aux soins et aux activités
destinées aux pensionnaires ainsi que l'environnement
physique. Sur ces six aspects, quatre (procédures
avant et pendant l'admission, formation du personnel,
principes relatifs aux soins et attentes quant à l'administration,
et souplesse quant aux soins) devraient être approfondis.
Les
chercheurs, qui travailleront en collaboration avec au
moins dix établissements, 20 unités de
soins et un comité d'experts comprenant une infirmière
clinicienne spécialisée, un gériatre,
un membre d'une famille, un pensionnaire de longue durée
ayant des troubles cognitifs, un représentant
du ministère provincial de la Santé et
des chercheurs spécialisés des États-Unis
reconnus dans le monde entier, feront appel à des
méthodes qualitatives et quantitatives pour élaborer
un éventail de mesures valables et fiables.
Dre
Bonnie Dobbs
Co-candidats : Dr A. Dobbs, Dr L. Barrett, L. Harper, A.
Woods, Dr J. Triscott, Dr A. Juby
Université de l'Alberta, Edmonton (Alberta)
Nouveau
2002 - 59 185 $
2003 - 59 717 $
Élaboration
et évaluation d'interactions psychoéducatives
de groupe : 1) pour les personnes ayant la maladie
d'Alzheimer qui ont perdu le droit de conduire et 2)
pour leurs principaux aidants
Le
fait de ne plus pouvoir conduire peut être très
difficile à accepter pour une personne ayant la
maladie d'Alzheimer; pourtant, c'est le sort qui attend
un jour ou l'autre toutes les personnes atteintes. La
personne résiste à cette perte d'autonomie à forte
charge émotive, qui est très éprouvante
pour elle comme pour ses soignants. Cela n'a rien d'étonnant,
la voiture étant l'un des principaux moyens de
transport et un symbole d'indépendance, de compétence
et d'estime de soi. De toute évidence, tant les
personnes atteintes de démence qui doivent cesser
de conduire que leurs soignants pourraient tirer profit
d'un groupe d'entraide dont l'efficacité a été démontrée
pour réduire le stress qu'éprouve la personne
ayant la maladie d'Alzheimer et le fardeau que doit supporter
le soignant. Le projet de recherche proposé consistera à évaluer
l'efficacité d'une nouvelle intervention de groupe
conçue pour composer avec les problèmes
les plus fréquents qui surviennent lorsque la
personne doit cesser de conduire. Ce programme s'appuie
sur des principes éprouvés auprès
des soignants dans d'autres situations. L'intervention
de groupe propose de traduire les problèmes généraux
et vagues qui forment le stresseur (p. ex., « X
est si agitée que je n'en peux plus »),
qui ne suggèrent aucune stratégie d'adaptation,
en problèmes précis auxquels on peut faire
face (p. ex., « elle me rend folle avec toutes
ses questions sur les autos »). Le soignant
apprend aussi à départager les stresseurs
immuables (p. ex., la personne ayant la maladie d'Alzheimer
demeurera incapable de conduire, et il serait toujours
dangereux pour elle de le faire) des stresseurs modifiables
(la personne demande continuellement les clés
de la voiture). Lorsque le stresseur et immuable, il
s'agit de s'adapter aux émotions et au sentiment
de perte que cette situation provoque. Lorsqu'il est
modifiable, il faut choisir des stratégies appropriées
de résolution de problèmes. L'intervention
de groupe auprès de la personne ayant la maladie
d'Alzheimer ne consiste pas à lui montrer à analyser
et à choisir des stratégies. Le chef de
groupe se fondera plutôt sur les problèmes
exprimés par les participants ayant la maladie
d'Alzheimer, traduira les problèmes généraux
exprimés en problèmes spécifiques,
et déterminera avec la personne si ces problèmes
sont modifiables ou immuables. Enfin, il collaborera
avec la personne pour réduire la charge émotive
des problèmes immuables ou élaborer des
solutions dans le cas des problèmes modifiables.
Dre
Francine Ducharme
Institut universitaire de gériatrie de Montréal,
Montréal (Québec)
Nouveau
2002 - 57 850 $
2003 - 57 635 $
Études
des facteurs liés à la santé des
hommes âgés aidants naturels d'une conjointe
atteinte de démence vivant à domicile
Ce projet est financé par la Société Alzheimer
du Canada, par l'entremise de son programme de recherche
sur les techniques de soins, et la Fondation des infirmières
et infirmiers du Canada.
Cette étude
vise à étudier le lien entre le stress
chez les soignants et des facteurs de santé au
sein d'un groupe d'hommes qui sont les principaux soignants
de femmes ayant la maladie d'Alzheimer qui vivent dans
la collectivité. L'un des principaux objectifs
de cette étude consiste à examiner la capacité du
modèle théorique des soins de Pearlin de
tenir compte des facteurs de santé des soignants
de sexe masculin. Des méthodes quantitatives seront
employées pour mesurer chacun des facteurs ou
stresseurs relevés dans le modèle de soins
(p. ex., relations conjugales, problèmes de comportement,
conflit familial, soutien social, stratégies d'adaptation).
Une deuxième étude, celle-là de
nature qualitative, menée auprès d'un sous-ensemble
des sujets de la première étude, se concentrera
sur les questions liées aux services de santé et
aux services sociaux existants, en cherchant à déterminer
s'ils sont accessibles et s'ils répondent aux
besoins des hommes soignants. Cette étude a une
incidence sur la prestation des services de santé,
qui pourrait devoir être adaptée aux besoins
particuliers des hommes qui fournissent des soins à leurs
conjointes atteintes de démence.
Dre
Sherry Dupuis
Co-candidat : James Gladstone
Université de Waterloo, Waterloo (Ontario)
Nouveau
2002 - 44 530 $
2003 - 44 530 $
Vers
une compréhension des soins en établissement
destinés aux personnes atteintes de démence
Des
indications probantes donnent à penser que le
rôle de soignant peut évoluer considérablement
au fil du temps, même à l'intérieur
de chaque stade de soin (p. ex., dans la collectivité,
ou après que le soigné emménage
dans un établissement de soins de longue durée).
Or, la plupart des études sur les soins examinent
les soignants de façon ponctuelle. Nous avons
donc une connaissance limitée de la dynamique
du rôle des soignants de personnes atteintes de
démence et des changements avec lesquels ils doivent
composer, notamment à mesure que la maladie progresse.
Cette étude a pour but d'étudier l'évolution
du rôle de soignant en établissement chez
les personnes qui prennent soin d'un parent atteint de
démence. Il s'agit de la continuation d'une étude
actuellement financée par la Société Alzheimer
du Canada, qui vise à approfondir la compréhension
du rôle des soignants en établissement en
cherchant à a) documenter la nature et les types
d'activités associées à l'évolution
du rôle du soignant tout au long de la période
de soins en établissement, particulièrement
en fonction de la progression de la maladie; b) déterminer
l'évolution de la nature du rôle du soignant
tout au long de la période de soins en établissement,
afin d'établir les besoins changeants des soignants
de personnes atteintes de démence; c) déterminer
l'évolution des rapports et interactions entre
le personnel et les soignants tout au long de la période
de soins en établissement; d) étudier les
différences et les similitudes dans le cheminement
de différents sous-groupes de soignants en établissement
(p. ex., femmes, hommes, conjoints, enfants adultes,
autres).
Les
données recueillies à l'issue de cette étude
pourraient se révéler utiles à des
fins pratiques et pour l'élaboration des politiques.
Si l'on peut préciser comment le rôle de
soignant évolue avec le temps et déterminer
les facteurs associés à ces changements,
les établissements de soins de longue durée
seront mieux en mesure de répondre aux besoins
changeants des soignants qui fournissent des soins à un
parent ou à un ami atteint de démence.
Dr
Howard Feldman
Co-candidats : B. Lynn Beattie, Dean J. Foti, Sherri Hayden,
David K.B. Li
UBC Hospital, Vancouver (Colombie-Britannique)
Nouveau
2002 - 90 477 $
2003 - 90 477 $
Étude
de patients atteints de déficience cognitive
sans démence et d'un groupe témoin par
imagerie par résonance magnétique sériée
Ce projet est financé par l'entremise du programme
de subventions biomédicales de la Société Alzheimer
du Canada, du programme de recherche des IRSC /Rx&D
et d'AstraZeneca.
Les
personnes atteintes de déficience cognitive légère
(DCL) courent un risque supérieur à la
normale de contracter la maladie d'Alzheimer. Cependant,
il demeure difficile de distinguer chez ces personnes
celles qui contracteront effectivement cette maladie
de celles qui en seront épargnées. Cette étude
a donc pour objectif général l'élaboration
d'une méthode d'identification des personnes atteintes
de DCL qui finiront par contracter la maladie d'Alzheimer.
Plus précisément, elle vise à répondre
aux questions suivantes : 1) Les données concernant
la taille et la structure de certaines régions
cérébrales peuvent-elles servir à prédire
qui contractera la maladie d'Alzheimer? 2) Certaines
régions cérébrales montrent-elles
un taux de détérioration plus rapide chez
les personnes ayant une DCL par rapport aux autres?
L'étude
portera sur deux groupes de sujets : les personnes qui
ont une DCL et des témoins (qui n'ont aucune déficience
cognitive). Les sujets de ces deux groupes feront l'objet
d'un examen complet à plusieurs reprises sur une
période d'un an. Tous seront examinés par
un médecin qui prendra note de leurs antécédents
médicaux et les affectera à l'un des deux
groupes. Ils subiront également des tests cognitifs
(mémoire, résolution de problèmes
et concentration) et des examens d'imagerie par résonance
magnétique (IRM). Les examens d'IRM permettront
de mesurer la taille et la structure de certaines régions
cérébrales sur une période d'un
an et de comparer l'évolution de ces régions
chez les personnes qui finiront par contracter la maladie
d'Alzheimer et chez celles qui seront épargnées.
Dr
Geoff Fernie
Co-candidate : Sandra Black
Sunnybrook and Women's College Health Sciences Centre,
Toronto (Ontario)
Nouveau
2002 - 53 758 $
2003 - 45 725 $
Élaboration
d'une orthèse cognitive intelligente visant à faciliter
la toilette des personnes ayant la maladie d'Alzheimer
Les
personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer deviennent
souvent incapables de vaquer aux activités de
la vie quotidienne (AVQ) comme se laver, s'habiller ou
aller aux toilettes. Une solution courante consiste pour
le soignant à observer la personne continuellement
et à lui fournir des rappels verbaux au besoin.
Cette perte d'autonomie et de vie privée peut
devenir très pénible pour l'entourage,
surtout en ce qui concerne l'usage des toilettes. L'utilisation
d'un appareil informatisé et intelligent qui fournirait
ces rappels verbaux et prendrait note des progrès
de la personne pourrait peut-être rétablir
en partie la vie privée et la dignité perdues.
Donc, le soignant peut venir en aide à la personne
sans devoir être toujours présent.
Cette étude
a pour objet de poursuivre la mise au point d'un tel
appareil. Ce dernier sera doté d'une intelligence
artificielle qui se familiarisera automatiquement avec
différents utilisateurs, s'adaptera à leur
comportement et pourra être facilement réglé par
le soignant pour la plupart des AVQ. Parmi les fonctionnalités
de l'appareil, relevons la reconnaissance des gestes
de la main, la reconnaissance vocale et l'ajout d'une
rétroaction visuelle et auditive. L'utilisateur
entendra des rappels verbaux (comme dans le cas du prototype
actuel) mais pourra également voir une image du
soignant qui lui donne ce rappel et qui démontre
l'activité à faire.
Un
prototype qui a été mis au point a permis
d'accroître la capacité des personnes ayant
une démence grave à se laver les mains
sans intervention du soignant. Le rendement du nouveau
prototype sera comparé à celui de l'appareil
actuel dans le cadre de tests faisant intervenir le lavage
des mains. Les résultats permettront de déterminer
si les connaissances actuelles suffisent à la
conception d'un produit commercialisable, ou s'il y a
lieu de poursuivre les recherches.
Dr
Gordon Glazner
Centre de recherche de l'Hôpital général
de Saint-Boniface (Manitoba)
Nouveau
2002 - 99 700 $
2003 - 97 700 $
La
mutation du gène PSI perturbe l'équilibre
vital entre le KFKB et le GADD153
Ce projet est financé par la Société Alzheimer
du Manitoba, et par l'entremise du programme de subventions
biomédicales de la Société Alzheimer
du Canada, du programme de recherche des IRSC/Rx&D
et d'AstraZeneca.
La
maladie d'Alzheimer est la maladie neurodégénérative
la plus courante qui accompagne le vieillissement; elle
cause une perte des facultés mentales et de la
motricité, une altération de la personnalité et,
en bout de ligne, la mort. Bien que la cause de la maladie
d'Alzheimer reste inconnue dans la plupart des cas, la
maladie d'Alzheimer familiale est causée par des
mutations précises, la plupart touchant une protéine
appelée préséniline. La fonction
normale de la préséniline est inconnue,
de même que les raisons pour lesquelles sa mutation
cause la maladie d'Alzheimer familiale. Cependant, on
sait que les neurones qui présentent cette mutation
(mPS1) meurent plus vite lorsqu'ils sont soumis à des
facteurs de stress. Un changement étonnant associé à cette
mort accélérée réside dans
la hausse de la concentration d'ions calcium dans l'espace
intérieur (le cytoplasme) des neurones. Il s'agit
là d'une observation cruciale, car l'excès
de calcium dans d'autres circonstances, tels les accidents
cérébrovasculaires, tuent les neurones.
Un examen plus approfondi révèle que cet
excès de calcium provient surtout du réticulum
endoplasmique (RE), où se trouve la préséniline.
Une libération excessive de calcium de la part
du RE active un enzyme appelé GADD153 qui tue
les cellules, bien que cet enzyme n'ait jamais été relevé dans
les cellules contenant de la préséniline-1.
Plutôt paradoxalement, cette libération
de calcium stimule également l'activité de
l'enzyme NF-KB, qui contribue à assurer la survie
de la cellule. Le NF-KB inhibe également la libération
de calcium par le RE, et évite de la sorte une
libération excessive. En outre, le NF-KB réprime
le GADD153, au point où ce dernier ne peut être
décelé dans les neurones sains. Dans nos
premières études, nous avons constaté que
le NF-KB n'est pas activé normalement dans les
neurones qui présentent la mutation mPS1. Comme
le NF-KB inhibe la libération de calcium par le
RE et le GADD153, on se retrouve à la fois avec
une concentration plus élevée de calcium
cytoplasmique et d'une protéine qui tue les cellules.
Nous
proposons d'étudier le rôle que pourraient
jouer l'augmentation de la concentration de GADD153 et
la répression du NF-KB dans la mort neuronale
provoquée par la mutation mPS1.
Cette étude
pourrait améliorer considérablement notre
compréhension de la façon dont la mutation
mPS1 rend les neurones plus vulnérables à la
mort due au stress, et identifier une nouvelle cible
pour le traitement de cette maladie. En outre, comme
le GADD153 tue des neurones normaux en cas de stress
intense, l'étude pourrait également aboutir à des
traitements contre la maladie d'Alzheimer sporadique.
Dre Édith
Hamel
Université McGill, Montréal, Québec
En
Cours
2001 - 50 000 $
2002 - 50 000 $
Rôle
de l'inflammation dans les dysfonctions cérébrovasculaires
neuronales reliées à la maladie d'Alzheimer
Dans
la maladie d'Alzheimer, des troubles dans l'apport de
sang sont présents dans plusieurs régions
du cerveau et ils apparaissent tôt dans la maladie,
c'est-à-dire avant que les neurones commencent à mourir.
Lorsque a maladie est plus avancée et même
au stade terminal, la structure des vaisseaux cérébraux
est sévèrement modifiée et plusieurs
sont littéralement dégénérés.
Récemment, il a été suggéré que
la présence d'une inflammation chronique au niveau
du cerveau est un facteur clé dans l'apparition
de la maladie d'Alzheimer. Plusieurs molécules
sont produites lors d'une inflammation, en particulier
une que l'on appelle le « transforming growth
factor b1 (TGF-b1) ». Lorsque l'on exprime
le TGF-b1 de façon accrue chez des souris, celles-ci
développent avec l'âge des troubles cardiovasculaires
qui sont indentiques à ceux retrouvés chez
les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et,
tout récemment, nous avons montré que certains
neurones dégénèrent chez ces souris âgées,
et, plus particulièrement, les neuronnes qui contiennent
l'acétylcholine qui sont en fait les premiers à mourir
dans la maladie d'Alzheimer, pour presque disparaître
complètement au stade terminal de celle-ci.
Dans
ce programme de recherche, nous suggérons que
le TGF-b1 est un élément clé dans
les troubles cérébrovasculaires et neurodégénératifs
associés à la maladie d'Alzheimer. Afin
de vérifier cette hypothèse, nous allons
i) étudier l'effet du TGF-b1 sur l'habilité des
vaisseaux cérébraux de se dilater et de
se contracter en réponse à plusieurs substances
libérées par des neurones et connues pour
contracter ou dilater les vaisseaux cérébraux,
ii) vérifier ces réponses chez des souris
qui sur-expriment le TGF-b1 afin de vérifier l'effet
sur les réponses vasomotrices à long terme,
iii) évaluer si le TGF-b1 peut mener à des
changements au niveau des récepteurs (protéines
qui permettent aux substances libérées
par les neurones d'agir sur les vaisseaux) impliqués
dans les réponses dilatatrices et constrictrices
au niveau des vaisseaux cérébraux, et finalement
iv) évaluer en fonction du temps, l'effet du TGF-b1
sur les neurones contenant l'acétylcholine et
vérifier que cette atteinte est sélective
en comparant les effets du TGF-b1 sur les neurones contenant
la sérotonine. Nous étudierons aussi les
cibles vasculaires et neuronales de ces neurones.
Ces études
sont importantes car elles vont permettre d'évaluer
le rôle de l'inflammation et plus particulièrement
du TGF-b1 dans les réponses cérébrovasculaires
et le statut de certains neurones. Les résultats
obtenus pourraient mener à l'identification de
cibles thérapeutiques afin de prévenir
certains des troubles circulatoires et neuronaux associés à a
maladie d'Alzheimer.
Dre
Krista Lanctôt
Co-candidats : Dre Paula Rochon, Sandra E. Black, Morris
Freedman, Jerry H. Gurwitz, Nathan Hermann, David L. Streiner
Sunnybrook and Women's College Health Sciences Centre,
Toronto (Ontario)
Nouveau
2002 - 59 944 $
2003 - 59 529 $
Interactions
entre les herbes médicinales et la pharmacothérapie
traditionnelle
Bon
nombre de personnes âgées atteintes de démence
prennent des herbes médicinales. Comme elles sont également
susceptibles de suivre plusieurs pharmacothérapies
conventionnelles, elles courent un risque d'interactions
entre les herbes médicinales et les médicaments
qui pourraient donner lieu à des événements
indésirables. Aucune étude ne documente
la fréquence des événements indésirables
chez les personnes âgées à la suite
de la prise simultanée d'herbes médicinales
et de médicaments conventionnels. Cette étude
a pour objectif d'explorer ces interactions possibles
entre les herbes médicinales et les médicaments
(sur ordonnance et en vente libre) qui pourraient causer
des événements indésirables chez
les personnes âgées ayant la maladie d'Alzheimer
ou une démence semblable.
Nous
constituerons un groupe de malades prenant une combinaison
d'herbes médicinales et de médicaments
conventionnels qui, selon la documentation, pourrait
donner lieu à une interaction menant à un événement
indésirable. Des entrevues de suivi après
six mois seront menées auprès de tous les
malades chez qui on soupçonne cette interaction
afin de déterminer s'ils éprouvent des
effets secondaires indésirables; ces malades seront
comparés aux usagers d'herbes médicinales
chez qui on n'a constaté aucune interaction ainsi
qu'aux malades qui ne prennent pas de ces herbes. L'étude
a pour objectif de sensibiliser les médecins au
fait que les herbes médicinales peuvent interagir
avec les médicaments traditionnels, et d'en tenir
compte au moment de prescrire des médicaments.
Dre
Krista L. Lanctôt
Co -candidats: Dr Nathan Herrmann; Dr Goran Eryavec
Sunnybrook and Women's College Health Sciences Centre,
Toronto (Ontario)
En
Cours
2001 - 49 732 $
2002 - 49,680 $
Le
rôle du système GABA-ergique dans les
troubles comportement aux associé à la
maladie d'Alzheimer
Les
troubles comportementaux sont fréquents chez les
personnes atteintes de maladie d'Alzheimer. Les comportements
agressifs suscitent une inquiétude particulière
parce qu'ils compliquent la gestion, accroissent le fardeau
des aidants et poussent souvent les membres de la famille à placer
le malade en établissement. Il est difficile de
traiter les comportements agressifs; une solution serait
d'élaborer des médicaments conçus
pour corriger les anomalies biochimiques associées à ces
comportements.
Une
substance produite naturellement dans le cerveau, l'acide
gamma-aminobutyrique (GABA), pourrait être associée à certains
troubles comportementaux. Des études ont démontré que
le GABA intervient dans la maîtrise des comportements
agressifs chez l'être humain et chez les animaux.
Des autopsies ont permis de constater que la teneur en
GABA est inférieure chez certaines personnes atteintes
de la maladie d'Alzheimer par rapport à des personnes
en santé du même âge. Les chercheurs
mesureront les fluctuations de l'activité du GABA
chez des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer
qui présentent ou non des comportements agressifs,
afin de déterminer si ces comportements peuvent être
associés à la concentration de GABA dans
le cerveau. Ils chercheront également à déterminer
si les médicaments qui influent sur cette concentration
pourraient réduire les comportements agressifs
chez les malades. Surtout, ils comptent déterminer
si la concentration sanguine de GABA permettrait de prévoir
quels malades réagiraient le mieux aux médicaments
qui influent sur cette concentration.
Les
chercheurs veulent examiner 32 personnes atteintes de
la maladie d'Alzheimer qui présentent des troubles
comportementaux. Seize d'entre elles présentent
des épisodes réguliers d'agressivité,
contrairement aux 16 autres. L'activité du GABA
dans le cerveau sera estimée à partir de
la concentration sanguine de GABA. Pour mesurer cette
concentration, un échantillon de sang sera prélevé auprès
de chaque patient avant le traitement. Par la suite,
chaque patient recevra pendant six semaines soit du valproate,
un médicament qui influe sur le GABA, soit un
placebo. Après six semaines, chaque patient passera
du médicament au placebo ou vice versa. Les patients
et leurs aidants, lors d'une entrevue, seront invités à répondre à des
questions visant à évaluer le comportement
après la prise de valproate par rapport au placebo.
Ainsi, il sera possible d'élaborer un test sanguin
simple qui permettra de déterminer si le traitement
au valproate ou à un médicament apparenté permettrait
de réduire les comportements agressifs chez les
personnes ayant la maladie d'Alzheimer.
Dr
Georges Lévesque
Co-candidat : Dr Jean-Pierree Perreault
Université de Sherbrooke, Sherbrooke (Quebec)
En
Cours
2001 - 47 610 $
2002 - 48 080 $
Utilisation
de ribozymes pour lutter contre l'agrégation
du peptide Amyloïde
Les
dépôts de peptide bêta-amyloïde
(Ab), connus sous le nom de plaques séniles ou
de plaques amyloïdes, représentent un signe
neuropathologique éloquent de la maladie d'Alzheimer.
De nombreuses études menées sur des souris
transgéniques et des lignées cellulaires
ont permis de recueillir des indications convaincantes
selon lesquelles la cascade amyloïde serait un incident
crucial qui surviendrait au début de l'évolution
de la maladie d'Alzheimer. On suppose que l'inhibition
ou la réduction de l'expression du précurseur
de la protéine amyloïde (APP) dans l'ARN
messager bloquerait l'agrégation d'Ab qui contribue à la
mort neuronale chez les personnes atteintes de la maladie
d'Alzheimer. Les chercheurs comptent utiliser des ribozymes
pour réduire cette expression génétique
de l'APP. Pour vérifier leur hypothèse
et les propriétés thérapeutiques
des ribozymes, les chercheurs : 1) mettront au point
un ribozyme delta pour couper l'APP; 2) caractériseront
l'effet de l'APP résultant sur l'accumulation
de protéine bêta-amyloïde dans les
cellules; 3) évalueront la possibilité de
recourir au ribozyme mis au point comme outil de thérapie
génique contre les agrégations amyloïdes
in vitro et in vivo. Cette démarche a pour avantage
de viser l'apogée de la cascade amyloïde
et de maîtriser le degré d'inhibition grâce à ces
vecteurs d'expression appropriés.
Dre
Sonia J. Lupien
Hôpital Douglas, Verdun (Québec)
En
Cours
2001- 49 340 $
2002 -49 340 $
L'étude
longitudinale du vieillissement normal et pathologique
de l'Hôpital Douglas
Des études
scientifiques ont montré que les personnes âgées
pourraient être plus vulnérables aux effets
négatifs du stress que les jeunes. Ce phénomène,
au plan scientifique, est attribuable à la nature
du stress, qui découle de situations nouvelles,
imprévisibles ou sur lesquelles on n'exerce pas
de contrôle. Lorsqu'on tient compte de ces trois
caractéristiques, on se rend compte que les personnes âgées
doivent composer quotidiennement avec des situations
très stressantes. Par exemple, la disparition
du conjoint, une retraite mal planifiée, la baisse
des revenus et les problèmes de santé représentent
des situations nouvelles et imprévisibles qui,
pour les personnes âgées, semblent échapper à leur
contrôle.
Des études
animales ont démontré que le stress stimule
la sécrétion d'hormones par les glandes
surrénales (surtout le cortisol chez l'être
humain). Ces hormones se rendent jusqu'au cerveau où elles
ont un effet néfaste sur l'hippocampe, qui joue
un rôle important dans l'apprentissage et la mémoire.
Pour vérifier si cette cascade d'événements
se produit également chez l'être humain,
la Dre Lupien et ses collègues ont étudié une
population de 56 personnes âgées (de 65 à 85
ans) pendant quatre à 10 ans. Chaque année,
les participants se rendent à la Division de recherche
clinique de l'Hôpital Douglas, où un échantillon
sanguin est prélevé toutes les heures pendant
24 heures afin de déterminer la concentration
de cortisol dans le sang. Cette démarche est nécessaire
car la sécrétion de cortisol se fait selon
un rythme circadien, c'est-à-dire qu'elle varie
selon l'heure de la journée. Les données
ont démontré que les personnes âgées
qui présentaient une concentration élevée
de cortisol sur une période de quatre ans éprouvaient également
des problèmes de mémoire importants. En
outre, ces participants présentaient une atrophie
de 14 % de l'hippocampe. Ces résultats donnent à penser
qu'en raison de son effet sur l'hippocampe, un excès
chronique de cortisol pourrait rendre les personnes âgées
vulnérables aux problèmes de mémoire
et, en bout de ligne, à la démence.
Les
chercheurs comptent appliquer le même protocole à ces
personnes pour des périodes prolongées
afin de mesurer l'incidence à long terme de la
fluctuation de la sécrétion de cortisol
sur la mémoire et le volume de l'hippocampe. La
Dre Lupien veut également mesurer l'exposition
de ces personnes à des agresseurs environnementaux
et à la dépression afin de déterminer
s'il existe un lien entre ces facteurs et la sécrétion
d'hormones du stress.
Dre
Hazel MacRae
Université Mount Saint Vincent, Halifax (Nouvelle-Écosse)
Nouveau
2002 - 5 263 $
Vivre
avec la démence : le vécu du malade
Cette étude
fera appel à des mesures qualitatives afin de
déterminer ce que représente la maladie
d'Alzheimer ou une autre forme de démence pour
les personnes qui en sont atteintes, et d'évaluer
les répercussions de leur maladie sur leur vie
quotidienne. La plupart des études menées
jusqu'à présent ont porté sur la
maladie elle-même ou sur les soignants des personnes
atteintes de démence; le point de vue de ces personnes
est rarement pris en compte.
Cette étude
examinera les facteurs sociaux et psychologiques qui
influent sur l'expérience de la maladie chez une
personne, y compris la perception qu'elle a d'elle-même.
Elle portera également sur les répercussions
de la maladie sur des aspects de la vie tels que les
relations, les rôles et les activités enrichissantes,
et cherchera à déterminer comment les personnes
atteintes de démence composent avec les différentes
situations de la vie quotidienne.
L'entretien
approfondi en personne sera le principal instrument de
recherche employé. Un guide d'entretien libre
sera utilisé pour orienter les entretiens, qui
seront enregistrés sur magnétophone. L'échantillon
se composera de 15 personnes qui ont reçu un diagnostic
officiel de démence et en sont aux premiers stades
de la maladie. Les données seront analysées
selon une théorie à base empirique.
L'étude
s'appuiera sur la documentation relative à la
psychologie sociale des maladies chroniques afin de contribuer
au développement de la psychologie sociale de
la démence. Une meilleure connaissance de l'impact
psychosocial de la démence chez le malade et du
point de vue de ce dernier aidera les médecins,
les autres professionnels de la santé et les soignants à répondre
aux besoins psychosociaux des personnes atteintes de
démence. Les indications obtenues se révéleront également
utiles aux membres de la famille, qui cherchent à comprendre
ce que vit la personne atteinte et à déterminer
comment ils peuvent lui venir en aide.
Dr
Michael Mayne
Co-candidat: Dr Jonathan D. Geiger
St. Boniface Research Centre, Winnipeg (Manitoba)
EnCours
2001- 50 000 $
2002-50 000$
Interactions
entre les présénilines mutantes et le
récepteur de la ryanodine
Projet financé par la Société Alzheimer
du Manitoba.
Les
formes familiales à apparition précoce
de la maladie d'Alzheimer ont été associées à deux
gènes apparentés, ceux de la préséniline
1 (PS-1) et de la préséniline 2 (PS-2).
D'après des indications, des formes mutantes des
gènes de la préséniline accroissent
les dépôts de protéine bêta-amyloïde
(Aß), qui contribuent à l'accumulation de
plaques séniles dans le cerveau des personnes
atteintes. Des études ont montré que la
concentration de calcium intracellulaire intervient dans
la production et la libération de protéine
Aß. Ce projet vise une forme de calcium intracellulaire
qui est régie par des sites sensibles à la
caféine auxquels se lie une substance végétale
appelée ryanodine; il s'agit des récepteurs
de la ryanodine. Les Drs Mayne et Geiger ont découvert
récemment que ces récepteurs sont colocalisés
avec des protéines de préséniline
mutante à l'intérieur des neurones, et
qu'il y a une corrélation entre cette colocalisation
et le dérèglement de l'homéostasie
du calcium et la sensibilisation des neurones aux agressions
neurotoxiques. Les chercheurs posent l'hypothèse
selon laquelle les protéines de la préséniline
interagissent physiquement et régissent directement
l'expression et le fonctionnement des récepteurs
de la ryanodine. Au moyen de techniques modernes de biologie
moléculaire, ils détermineront donc la
mesure dans laquelle la PS-1 mutante interagit avec les
récepteurs de la ryanodine et régit leur
expression et leur fonctionnement. Les résultats
de ces expériences pourraient fournir des indications
mécanistes précieuses sur la PS-1 et les
récepteurs de la ryanodine, et pourraient révéler
que ces derniers représentent une cible d'intervention
thérapeutique importante dans la maladie d'Alzheimer.
Dr
Mark T. McDermott
Co-candidate : Dre Beatrice Leveugle
Université de l'Alberta,Edmonton (Alberta)
En
Cours
2001- 45 900 $
2002 - 47 750 $
Étude
microscopique des interactions entre le peptide bêta-amyloïde
et les glycosaminoglycans
Les études
nombreuses étayant le rôle du peptide bêta-amyloïde
(Aß) dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer
ont abouti à l'élaboration de thérapies
anti-amyloïdes. Les initiatives visant à concevoir
des médicaments efficaces pour traiter ou prévenir
la maladie d'Alzheimer reposent sur la compréhension
du processus d'agrégation du peptide Aß et
de sa neurotoxicité, et sur l'élaboration
de modèles visant à examiner ces effets
en vue de les inhiber.
Cette étude
a pour principal objectif d'élaborer un modèle
permettant la visualisation et la mesure de l'agrégation
du peptide Aß sur des glycosaminoglycans (GAG)
immobilisés. Les GAG, et particulièrement
le sulfate d'héparine, sont d'importants cofacteurs
dans le processus amyloïdogénique. La visualisation
de l'interaction du peptide Aß et de divers GAG
au niveau macromoléculaire permettra de déterminer
si ces polysaccharides linéaires peuvent servir
de modèle permettant le dépôt de
peptide Aß et la formation de microfibrilles ou
s'ils interviennent à des étapes plus tardives,
comme lors de l'allongement et de l'assemblage de ces
microfibrilles pour former d'importants dépôts
amyloïdes. Au moyen de ce modèle, l'interaction
du peptide Aß et d'héparines de structure
différente sera étudiée afin de
vérifier l'hypothèse selon laquelle certaines
caractéristiques structurelles de la chaîne
de sulfate d'héparine interviennent dans le processus
amyloïdogénique. L'identification de ces
caractéristiques serait particulièrement
utile à la conception et à la sélection
d'agents antiamyloïdes pour le traitement de la
maladie d'Alzheimer.
Le
sulfate d'héparine se retrouve à l'état
naturel dans le parenchyme du cerveau et à la
surface des cellules neuronales. Comme le peptide Aß se
lie fortement au sulfate d'héparine, il est probable
que les médicaments antiamyloïdes entreront
en concurrence avec le sulfate d'héparine endogène
in vivo. Aucun des modèles actuels de dépistage
des inhibiteurs de formation de microfibrilles ne tient
compte du rôle du sulfate d'héparine. On
croit donc que le modèle proposé se révélera
particulièrement utile pour identifier des médicaments
antiamyloïdes éventuels et prévoir
avec plus de précision l'utilité thérapeutique
in vivo des médicaments étudiés.
La possibilité d'employer ce modèle pour
identifier de nouveaux inhibiteurs de la formation d'amyloïde
sera étudiée au moyen de substances mimétiques
de l'héparine de faible poids moléculaire
dont ont sait déjà qu'elles pourraient
constituer des médicaments antiamyloïdes
efficaces.
Dre
Edith McGeer
Co-candidat : Dr Patrick McGeer
Université de la Colombie-Britannique, Vancouver
(Colombie-Britannique)
En
Cours
2001 - 99 384 $
2002 - 99 397 $
Effets
neurotoxiques des cytokines inflammatoires in vitro
Ce projet est financé par l'entremise du programme
de subventions biomédicales de la Société Alzheimer
du Canada, du programme de recherche des IRSC /Rx&D
et d'AstraZeneca.
D'après
des indications récentes, un nouvel ensemble de
gènes contribueraient de façon importante
au risque de contracter la maladie d'Alzheimer. Il s'agit
de polymorphismes des gènes des cytokines, dont
on sait depuis longtemps qu'ils favorisent l'apparition
de troubles inflammatoires périphériques
comme la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies
autoimmunes. Ces cytokines sont l'interleukine-1a, l'interleukine-1ß,
l'interleukine-6 et le facteur de nécrose tumorale
alpha. Ces modifications génétiques se
produisent à des endroits qui influent sur la
quantité de protéine produite, mais non
sur la structure même des protéines. Elles
se distinguent en cela des facteurs de risque génétique
déjà identifiés, comme l'apolipoprotéine
E, les présénilines et la protéine
précurseur de l'amyloïde, qui comportent
tous la production de protéines anormales. C'est
pourquoi il faut évaluer les effets des cytokines
humaines normales, seules ou en combinaisons, directement
dans divers types de cellules cérébrales
humaines. On a posé l'hypothèse que pour
influer sur l'apparition de la maladie d'Alzheimer, les
cytokines doivent avoir un effet sur la survie neuronale.
Dans le cadre de cette étude, cette hypothèse
sera mise à l'épreuve au moyen de systèmes
d'essai élaborés dans le laboratoire des
chercheurs. La neurotoxicité directe des cytokines
inflammatoires humaines, seules et en combinaisons et
en concentrations variées, sera examinée
avec des lignées de cellules neuronales d'origine
humaine. Leurs effets indirects sur les neurones seront étudiés
dans un système d'évaluation de la neurotoxicité microgliale.
Cette étude consistera à stimuler des microglies
humaines en culture, à séparer le surnageant
et à exposer les lignées cellulaires neuronales
en culture aux sécrétions toxiques. Les
effets des cytokines, seules et en combinaisons, seront évalués
afin de déterminer leur influence sur ces sécrétions
neurotoxiques. Comme on sait que les microglies et les
astrocytes sont les principales productrices de cytokines
inflammatoires dans le cerveau, leurs effets seront également évalués
en présence d'astrocytes humains et en leur absence.
Cette étude
contribuera à résoudre la controverse actuelle
en déterminant les cytokines qui influent le plus
sur la survie neuronale, et à quelles concentrations.
Elle permettra également de déterminer
si les cytokines agissent de façon indépendante,
synergique ou antagoniste à différentes
concentrations. Ces données devraient contribuer à identifier
les cytokines à cibler dans l'élaboration
de futurs agents thérapeutiques pour prévenir
et traiter la maladie d'Alzheimer.
Dr
Patrick L. McGeer
Université de la Colombie-Britannique, Vancouver
(Colombie-Britannique)
En
Cours
2001- 97 675 $
2002- 97 675 $
Lien
entre les polymorphismes donnant lieu à la production
de cytokines inflammatoires et la pathologie de la
maladie d'Alzheimer
Ce projet est financé par l'entremise du programme
de subventions biomédicales de la Société Alzheimer
du Canada, du programme de recherche des IRSC /Rx&D
et d'AstraZeneca
Selon
l'hypothèse voulant que la maladie d'Alzheimer
serait d'origine inflammatoire, la destruction neuronale
serait causée essentiellement par une réaction
inflammatoire à la pathologie initiale. On en
veut pour preuve la présence de nombreux marqueurs
inflammatoires dans le cerveau des personnes atteintes,
et plus de 20 études épidémiologiques
selon lesquelles les personnes qui prennent des médicaments
anti-inflammatoires pour soigner leur arthrite ou pour
d'autres raisons présentent un risque inférieur
de moitié de contracter la maladie d'Alzheimer
par rapport à des témoins du même âge.
Cette hypothèse est également étayée
par les résultats d'un essai clinique lors duquel
on a constaté que l'indométhacine, un médicament
anti-inflammatoire, semblait freiner l'évolution
de la maladie. En outre, d'après des indications
récentes, les polymorphismes génétiques
qui accentuent l'expression de certains médiateurs
inflammatoires causeraient une vulnérabilité accrue à la
maladie d'Alzheimer. Ces médiateurs sont les cytokines
IL-1a, IL-1ß, IL-6 et TNF-a. Le Dr McGeer a élaboré des
techniques relevant de la biologie moléculaire
et de l'immunohistochimie qui peuvent désormais
servir à l'étude de ces cytokines. Son
laboratoire a également constitué une banque
de cerveaux qui compte plus de 600 spécimens,
dont plus de 200 montrent des signes de la maladie d'Alzheimer
d'après des tests pathologiques. Pour ce projet,
le Dr McGeer génotypera ces cerveaux pour étudier
l'ApoE et tous les polymorphismes des cytokines qui influeraient
sur l'apparition de la maladie d'Alzheimer afin de vérifier
l'hypothèse selon laquelle l'âge d'apparition
repose sur le nombre de polymorphismes. Il vérifiera également
l'hypothèse qui veut que la présence de
pareils polymorphismes intensifie l'expression de la
ou des cytokines pertinentes, mesurée selon les
niveaux d'ARNm, dans les régions touchées
du cerveau atteint par la maladie d'Alzheimer, sans avoir
d'effet notable dans les régions du cerveau qui
sont relativement épargnées. Les résultats
de cette étude devraient se révéler
utiles aux fins de la consultation génétique
et de la conception d'essais cliniques. On espère également
pouvoir identifier les cytokines qui interviennent particulièrement
dans la maladie d'Alzheimer et, ce faisant, tenter de
déterminer l'orientation que devrait prendre la
mise au point de médicaments éventuels.
Dr
Hemant Paudel
Institut Lady Davis de recherches médicales, Montréal
(Québec)
Nouveau
2002 - 96 516 $
2003 - 100 000 $
La
protéine 14-3-3 et la pathologie neurofibrillaire
de la maladie d'Alzheimer
Ce projet est financé par l'entremise du programme
de subventions biomédicales de la Société Alzheimer
du Canada, du programme de recherche des IRSC/Rx&D
et d'AstraZeneca.
Les
plaques séniles et les enchevêtrements neurofibrillaires
sont deux signes neuropathologiques révélateurs
de la maladie d'Alzheimer. Ces enchevêtrements
se développent à l'intérieur des
cellules nerveuses, et leur distribution topographique
présente une corrélation fiable avec le
degré de démence, principal symptôme
de la maladie d'Alzheimer. Les principaux éléments
filamenteux des enchevêtrements neurofibrillaires
contiennent des paires de filaments hélicoïdaux
(PFH). La protéine tau, une protéine neuronale
associée aux microtubules, est la principale composante
des PFH. Des découvertes récentes concernant
les mutations du gène de la protéine tau
et leur association avec la démence frontotemporale
(un trouble lié à la maladie d'Alzheimer)
ont confirmé qu'une anomalie de la protéine
tau entraîne la perturbation des microtubules,
la neurodégénérescence et la démence.
Cependant, aucune mutation spécifique à la
maladie d'Alzheimer n'a été relevée
jusqu'à présent dans le gène de
la protéine tau. Cette protéine (isolée
des PFH) est anormalement phosphorylée (c.-à-d.
qu'elle contient plus de phosphate que la protéine
tau normale). Ces observations indiquent que dans le
cerveau atteint par la maladie d'Alzheimer, l'équilibre
entre la phosphorylation et la déphosphorylation
de la protéine tau est perturbé. Cependant,
on n'a pas encore élucidé le mode de phosphorylation
de la protéine tau dans le cerveau normal. Récemment,
un complexe à protéines multiples contenant
des protéines tau, des kinases qui interagissent
avec elles, des phosphatases et une protéine adaptatrice
14-3-3 a été découvert dans un extrait
de cerveau. Ce résultat donne à penser
que la 14-3-3 joue un rôle central dans la régulation
de la phosphorylation de la protéine tau dans
le cerveau normal. On aurait constaté que l'expression
de la 14-3-3 est régulée en amont dans
le cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer. D'après
ce modèle, la 14-3-3 régulée en
amont cause une phosphorylation anormale de la protéine
tau, son agrégation, une perturbation des microtubules
et la neurodégénérescence. L'étude
proposée a pour but de décrire les étapes
du mécanisme biochimique et cellulaire de la formation
de PFH dans le cerveau des personnes ayant la maladie
d'Alzheimer. Il est essentiel de comprendre ce mécanisme
pour concevoir des stratégies thérapeutiques
visant à retarder la formation d'enchevêtrements
neurofibrillaires chez les malades.
Dre
Elena Posse de Chaves
Université de l'Alberta, Edmonton (Alberta)
Nouveau
2002 - 60 000 $
2003 - 60 000 $
L'ApoE
et la maladie d'Alzheimer : élucider l'effet
respectif de l'apoE-3 et de l'apoE-4 sur la mort et
la dégénérescence neuronales induites
par la protéine bêta-amyloïde
Bénéficiaire de la bourse de recherches biomédicales
James et Bernice Putnam
La
maladie d'Alzheimer est une maladie cérébrale
dégénérative qui touche une personne
sur 10 de plus de 65 ans et près de la moitié des
personnes de plus de 85 ans. L'âge et les antécédents
familiaux ont été identifiés comme étant
des facteurs de risque possibles de la maladie d'Alzheimer.
Le
gène de l'apolipoprotéine E (apoE) fabrique
une protéine qui intervient dans le transport
sanguin du cholestérol. Il existe sous trois formes,
appelées allèles : 2, 3 et 4. Il a été établi
que l'allèle 4 de l'apoE représente un
facteur de risque élevé de la maladie d'Alzheimer.
D'après des indications de plus en plus probantes,
l'apoE, ainsi que les autres facteurs génétiques
importants qui sont associés à la maladie
d'Alzheimer, influent sur la production, le métabolisme
ou l'agrégation d'une protéine qui joue
un rôle fondamental dans cette maladie : le peptide
amyloïde. Néanmoins, les mécanismes
qui régissent le rôle de l'apoE dans le
développement de la maladie d'Alzheimer demeurent
essentiellement inconnus.
Pour
tenter d'élucider ces mécanismes, cette étude
visera à établir si l'agrégation
de la protéine Ab est une cause ou un effet de
la maladie, en déterminant si la mort neuronale
que provoque cette protéine précède
la dégénérescence axonale ou y est
consécutive. Dans le cadre d'un projet connexe,
un nouveau système in vitro qui permet la culture
simultanée de neurones et d'astrocytes sera utilisé pour évaluer
le rôle précis de l'apoE dans la mort neuronale.
Enfin, l'étude comprendra un examen du rôle
de l'apoE4 dans la clairance des complexes Ab-apoE.
Les
résultats de cette étude éclaireront
sur le plan moléculaire le lien entre l'apoE4
et la maladie d'Alzheimer, ce qui pourrait mener à l'élaboration
de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Dr
Nabil G. Seidah
Institut de recherches cliniques de Montréal, Montréal
(Québec)
En
Cours
2001- 50 000 $
2002- 50 000 $
BACE
et BACE2 : les ß-secrétases impliquées
dans la maladie d'Alzheimer
La
maladie d'Alzheimer est causée par la dégénérescence
des cellules cérébrales dans des régions
vitales du cerveau où se trouvent le siège
de la mémoire et d'importantes fonctions cérébrales.
Certaines des molécules qui contribuent à causer
et à perpétuer les anomalies métaboliques
relevées dans la maladie d'Alzheimer ont été récemment
identifiées, et de nouvelles sont en cours d'évaluation.
Ces enzymes, appelées proprotéines convertases,
ainsi que les ß-secrétases (BACE) et les
g-secrétases (présénilines), contribuent
au traitement anormal de la protéine précurseur
bêta-amyloïde (ßAPP) ainsi qu'à la
production directe ou à la régulation du
niveau de protéine Aß toxique qui cause
la destruction de tissus cérébraux essentiels.
On a posé l'hypothèse selon laquelle les ß-secrétases
BACE et, peut-être, les BACE2 sont responsables
des premiers événements qui aboutissent à l'apparition
de la maladie d'Alzheimer. Le programme de recherche
du Dr Seidah a pour but de définir les propriétés
enzymatiques de certaines ß-secrétases BACE
et BACE2, enzymes primaires qui interviennent probablement
dans l'étiologie de la pathologie de la maladie
d'Alzheimer. Pour commencer, le Dr Seidah produira et
purifiera de grandes quantités de ces enzymes,
puis concevra et synthétisera des molécules
en vue de tester l'action de ces enzymes en éprouvette.
Par la suite, il élaborera des stratégies
de mesure et d'inhibition de ces secrétases in
vitro et dans des cellules. Enfin, l'utilité de
ces inhibiteurs sera mise à l'épreuve au
moyen de modèles de souris transgéniques
pour la maladie d'Alzheimer.
Dr
Sylvain Williams
Université McGill, Montréal (Québec)
Nouveau
2002 - 21 000 $
2003 - 21 000 $
Rôle
de l'IL-8 dans la modulation des neurones Ach dans
le septum médian : nouvelles pistes concernant
la fonction des chimiokines dans le système
nerveux central et la maladie d'Alzheimer
Les
chimiokines sont d'importants facteurs de régulation
du système immunitaire qui pourraient avoir un
rôle crucial à jouer dans le processus neuroinflammatoire
observé dans la maladie d'Alzheimer. D'après
certaines indications, la synthèse et l'expression
de la chimiokine IL-8 dans les cellules gliales sont
fortement potentialisées par la protéine
bêta-amyloïde et les cytokines proinflammatoires
comme IL-lb et rnFa. En outre, on sait que l'un des récepteurs
d'IL-8 (CXCR2) est régulé en amont dans
le cerveau des personnes ayant la maladie d'Alzheimer,
et qu'il se trouve en abondance dans les plaques névritiques
dystrophiques qui contiennent des protéines précurseurs
amyloïdes. Cependant, on sait peu de choses sur
le fonctionnement de l'IL-8 dans des conditions normales
et pathologiques. Les chimiokines comme l'IL-8 sont-elles
bénéfiques ou nuisibles dans le contexte
de la maladie d'Alzheimer? Les réponses à cette
question pourraient ouvrir la voie à de nouvelles
interventions thérapeutiques au niveau des chimiokines.
La question du fonctionnement des chimiokines dans le
cerveau a été étudiée en
examinant l'action de l'IL-8 dans des neurones cholinergiques
de la région septale dont on sait qu'ils connaissent
une dégénérescence précoce
dans la maladie d'Alzheimer. Pour ce faire, nous avons
employé une méthode unique alliant l'électrophysiologie
et la méthode PCR-CDNA appliquée à des
cellules isolées. Ces outils permettront de déterminer
les effets de l'IL-8 sur la signalisation par les neurones
ACh et déterminer les récepteurs de l'IL-8
qui sont exprimés dans les neurones étudiés.
L'étude
de l'IL-8 a permis de constater pour la première
fois que cette chimokine peut inhiber fortement les courants
de calcium par la fixation directe de protéines
spécifiques aux canaux calcium. Des observations
directes ont permis de démontrer que l'IL-8 peut
fortement réduire l'acétylcholine (ACh)
produite dans les synapses de la région septale
et de l'hippocampe. Ensemble, ces résultats sont
encourageants, car ils montrent que la libération
d'IL-8 par les cellules gliales pourrait en fait représenter
un facteur de signalisation qui module l'excitabilité des
neurones cholinergiques, ce qui pourrait avoir des conséquences
importantes dans les états physiologiques associés à la
maladie d'Alzheimer. Nous comptons continuer d'étudier
l'action de l'IL-8 sur les canaux calcium et déterminer
comment l'IL-8 réduit la libération d'ACh
dans les synapses.
L'étude
proposée permettra de recueillir de nouvelles
indications sur le fonctionnement des chimiokines dans
des conditions normales et dans la maladie d'Alzheimer.
Il est suggéré que l'intensification de
l'action des chimiokines dans le processus inflammatoire
apporte des changements importants dans l'excitabilité des
neurones cholinergiques et la libération d'ACh,
et contribue par conséquent à la déficience
cognitive observée chez les personnes ayant la
maladie d'Alzheimer. En élucidant l'action de
ces chimiokines et leur mécanisme sous-jacent,
il serait possible de concevoir de nouvelles interventions
pharmacologiques en vue de lutter contre l'inflammation
et les autres symptômes associés à la
maladie d'Alzheimer.
Subventions
pour jeunes chercheurs
Dre
Anne Decary
Co-candidat : Dr Jacques Montplaisir
Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal,
Montréal (Québec)
Nouveau
2002 - 25 000 $
2003 - 25 000 $
Répercussions
des modifications du sommeil et du niveau de vigilance
de la personne âgée sur son fonctionnement
cognitif
Cette étude
portera sur les perturbations du sommeil qui accompagnent
le vieillissement et leur incidence sur le fonctionnement
cognitif. Participeront à cette étude 150
femmes âgées, qui dormiront pendant trois
nuits consécutives au Centre d'étude du
sommeil de l'Hôpital du Sacré-Cœur.
Toutes les participantes feront l'objet d'une batterie
de tests neuropsychologiques après la troisième
nuit. Les personnes dont l'efficacité du sommeil
est d'au moins 80 % devraient obtenir un meilleur résultat
aux tâches suivantes que celles dont l'efficacité du
sommeil est inférieure : 1) vigilance objective,
2) mémoire épisodique, 3) mémoire
procédurale cognitive et motrice, 4) fonctionnement
exécutif. En outre, nous escomptons l'existence
d'une corrélation entre le sommeil à ondes
lentes (delta) et la mémoire épisodique,
et entre le sommeil du stade 2 et la mémoire procédurale
motrice. Les résultats constitueront des données
de référence sur le lien entre la structure
du sommeil et le fonctionnement cognitif des personnes âgées
normales, et le point de départ de l'évaluation
de l'altération des rapports avec autrui chez
les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ou
d'une démence connexe.
Dre
Alison Phinney
Université de la Colombie-Britannique, Vancouver
(Colombie-Britannique)
Nouveau
2002 - 24 784 $
2003 - 23 570 $
Étude
du vécu des personnes ayant la maladie d'Alzheimer
Cette étude
vise à explorer le vécu quotidien des personnes
ayant la maladie d'Alzheimer afin de mieux comprendre
comment ces personnes vivent la maladie dans leur corps.
Plus précisément, elle s'appuiera sur des
observations et entrevues enregistrées sur bande
magnétoscopique pour étudier ce que le
corps véhicule sur ce que signifie vivre avec
la maladie d'Alzheimer. L'étude portera sur trois
aspects : 1) le mouvement et l'expression, 2) les habiletés
et les habitudes; 3) les interactions sociales.
Des
stratégies qualitatives seront employées
pour analyser les données enregistrées
lors des séances d'observation, et les notes et
données verbales prises lors des entrevues serviront à enrichir
et à éclaircir les résultats. Les
cas particuliers seront analysés et comparés
afin d'en arriver à bien comprendre comment le
corps véhicule l'expérience de la maladie
d'Alzheimer. Les résultats définitifs de
l'étude prendront la forme d'une description détaillée
et approfondie axée sur plusieurs thèmes
différents, accompagnée d'études
de cas illustrant leurs principales différences.
En bout de ligne, cette description devrait éclairer
le vécu quotidien des personnes ayant la maladie
d'Alzheimer.
Le
recours à des données visuelles permet
d'obtenir un portrait beaucoup plus fidèle et
détaillé du vécu quotidien que les
seules données d'entrevue. En donnant naissance à un
nouveau langage éloquent pour décrire le
vécu des personnes ayant la maladie d'Alzheimer,
cette étude permettra aux soignants, aux cliniciens
et aux chercheurs de mieux définir les besoins
de ces personnes, puis de trouver des moyens plus efficaces
d'y répondre.
Dr
Anurag Tandon
Université de Toronto, Toronto (Ontario)
Nouveau
2002 - 25 000 $
2003 - 25 000 $
Inactivation
conditionnelle des complexes protéiniques nicastrine-préséniline
u'ils
influent sur le développement de la maladie d'Alzheimer
convergent vers une voie biochimique commune où intervient
la molécule bêta-amyloïde (Aß).
La surproduction de la molécule Aß compte
parmi les principales caractéristiques de la pathologie
de la maladie d'Alzheimer. En effet, le cerveau des personnes
atteintes présente un niveau élevé d'Aß soluble
ainsi que de dépôts amyloïdes (plaques).
Bien que le rôle physiologique de la protéine
Aß, ou de sa molécule parente, la protéine
précurseur bêta-amyloïde (ßAPP),
n'ait pas été élucidé, de
nombreuses études ont montré que la molécule
Aß est neurotoxique. Ces études concluent
en substance que la neurodégénérescence
dans la maladie d'Alzheimer est causée en grande
partie par un excès de molécules Aß.
Des laboratoires du monde entier se sont ainsi lancés
dans une course contre la montre pour élaborer
des thérapies visant à réduire la
production de cette molécule. Leurs efforts se
concentrent généralement sur les procédés
biochimiques qui transforment la molécule parente ßAPP
en Aß. Une étape clé de la synthèse
de la protéine Aß réside dans l'activité de
l'enzyme appelé gamma (?)-secrétase. Bien
que l'identité moléculaire précise
de la ?-secrétase demeure controversée,
il est reconnu que son activité ne se manifeste
que lorsque plusieurs protéines, y compris la
préséniline-l et la nicastrine, forment
un complexe. Donc, l'élimination des complexes
de préséniline-l et de nicastrine devrait
prévenir la production de la molécule neurotoxique
Aß.
Cette étude
consistera à mettre à l'épreuve
une nouvelle stratégie visant à épuiser
les complexes de préséniline-l et de nicastrine
dans des cellules en culture. Elle vise à exprimer
une forme mutante de la molécule de nicastrine
contenant une séquence de ciblage précise
qui entraîne sa dégradation cellulaire rapide.
Comme la nicastrine mutante et la préséniline-l
se fixeront l'une à l'autre pour former un complexe
avant que la nicastrine ne soit dégradée,
la préséniline normale devrait également être
détruite. Avec le temps, les réserves cellulaires
de préséniline-l, nécessaires à l'activité de
la ?-secrétase et à la synthèse
de la protéine Aß, seront épuisées.
Il est prévu que cette stratégie permettra
de réduire la production incontrôlée
de cette molécule neurotoxique.
Dr
Paul Verhoeff
Baycrest Centre for Geriatric Care, Toronto (Ontario)
Nouveau
2002 - $25,000
2003 - $25,000
Imagerie
par TEP des plaques amyloïdes chez des patients
atteints de la maladie d'Alzheimer
Il
existe un besoin urgent de protocoles qui tiennent comptent
non seulement des données neuropsychologiques,
mais également des indications de neuroimagerie,
biochimiques et génétiques pour établir
des modèles de risque pour la maladie d'Alzheimer
et prévoir les taux de détérioration.
Une quantité accrue de plaques amyloïdes
a été relevée chez les personnes
qui ont une prédisposition génétique à la
maladie d'Alzheimer sans présenter d'autres symptômes,
et chez les personnes ayant la trisomie 21 avant l'apparition
d'enchevêtrements neurofibrillaires, qui sont un
autre signe avant-coureur de la maladie d'Alzheimer.
Le recours à la neuroimagerie pour déceler
les plaques amyloïdes pourrait représenter
un marqueur biologique utile de la présence de
la maladie.
L'objectif
de l'étude proposée consiste à créer
des radiotraceurs aux fins de la tomographie par émission
de positrons (TEP) et de la quantification des plaques
amyloïdes dans le cerveau de patients ayant la maladie
d'Alzheimer. D'après des données préliminaires,
deux radiotraceurs élaborés dans notre
centre se fixent bien aux agrégats de protéines
bêta-amyloïdes et présentent une solubilité souhaitable
dans le gras chez les animaux vivants et l'être
humain. Les courbes d'activité de l'absorption
de ces deux radiotraceurs dans le cerveau seront étudiées
chez des rats vivants, et le plus prometteur des deux
sera étudié au moyen de la TEP chez des
sujets humains en santé et chez des patients ayant
la maladie d'Alzheimer. Cette étude devrait aboutir à la
validation de tests en laboratoire aux fins du diagnostic
présymptomatique et du contrôle de l'évolution
de la maladie d'Alzheimer.
Bourses
de postdoctorat
Dre
Angela Birt
Superviseur : Dr Kenneth Rockwood
Université Dalhousie, Halifax (Nouvelle-Écosse)
Nouveau
2002 - 38 500 $
2003 - 38 500 $
Étude
des capacités de la mémoire d'intention
et de la mémoire prospective chez les personnes
ayant la maladie d'Alzheimer
La
perte de mémoire, particulièrement celle
des événements récents, représente
l'un des premiers signes de la maladie d'Alzheimer, et
l'un des plus typiques. Des indications empiriques donnent à penser
que les personnes qui en sont aux premiers stades de
cette maladie ont plus de difficulté à se
remémorer comment faire certaines choses et à quel
moment les faire (mémoire prospective) qu'à se
rappeler des souvenirs plus anciens (mémoire rétrospective).
Malgré les conséquences parfois graves
des problèmes de mémoire prospective (p.
ex., oublier de prendre ses médicaments ou d'éteindre
la cuisinière), on connaît très mal
ces problèmes dans le contexte de la maladie d'Alzheimer
et leurs conséquences dans la vie quotidienne.
Un
aspect important de la capacité de se remémorer
des intentions réside dans la capacité de
formuler ces intentions. Celle-ci repose à son
tour sur la capacité de se projeter mentalement
dans l'avenir. Des analyses préliminaires non
vérifiées, menées dans le cadre
d'une étude sur les attentes et les effets d'un
traitement au donépézil, un inhibiteur
de la cholinestérase, administré à un
groupe de personnes atteints de maladie d'Alzheimer légère
ou modérée, ont révélé que
bon nombre de ces personnes perdent la capacité de
créer des intentions mais que le traitement peut
rétablir cette capacité. Ce projet de recherche
a pour principaux objectifs l'étude de l'utilité clinique
de mesures de la mémoire prospective et de l'intention
dans l'évaluation de la maladie d'Alzheimer, ainsi
que de leur potentiel dans la mise au point de traitements
efficaces sur le plan clinique. À cette fin, un
mécanisme de codage fiable sera élaboré en
vue d'identifier les cas d'intention chez les personnes
atteintes de la maladie d'Alzheimer. Ce mécanisme
sera utilisé et mis à l'épreuve
dans le cadre d'un essai clinique. En outre, des tests
objectifs d'intention et de capacité de la mémoire
prospective seront élaborés, administrés
et comparés à des mesures plus qualitatives,
afin d'obtenir des indications sur le rapport entre les
construits méthodologiques quantitatifs et qualitatifs
dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Ce travail
a pour but d'améliorer la compréhension
des troubles de la mémoire et des déficiences
cognitives associés à la maladie d'Alzheimer
et d'élaborer des mesures utiles des résultats à des
fins d'essais cliniques qui aboutiront à des avantages
pour les patients dans leur vie quotidienne.
Dre
France Cloutier
Superviseur : Dr Kenneth Rockwood
Université Dalhousie, Halifax (Nouvelle-Écosse)
Nouveau
2002 - 82 250 $
2003 - 82 250 $
La
recherche de l'existence de modèles de réponse
au traitement chez des personnes atteintes d'Alzheimer
Bénéficiaire de la bourse de recherches biomédicales
2002 de la Société Alzheimer du Canada/AstraZeneca/programme
de recherche des IRSC/Rx&D
Cette étude
proposée se fondera sur l'expérience narrative
des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer pour
identifier des modèles efficaces de traitement
clinique de cette maladie. Son principal objectif consiste à utiliser
des méthodes quantitatives et qualitatives pour évaluer
un large éventail de réactions afin d'aider
les cliniciens à déterminer les avantages
des traitements. Son objectif secondaire consiste à utiliser
les résultats de tests comportementaux pour mieux
comprendre le fonctionnement du cerveau dans la maladie
d'Alzheimer. Cette étude permettra d'approfondir
la compréhension des modèles existants
et leur capacité d'établir un profil complet
de la réaction des personnes atteintes de la maladie
d'Alzheimer au traitement.
Dr
Anh Duong
Superviseur : Dr Howard Chertkow
Institut Lady Davis de recherches médicales, Montréal
(Québec)
Nouveau
2002 - 38 500 $
2003 - 38 500 $
La
stimulation magnétique transcrânienne
comme traitement de l'anomie chez les patients atteints
de la maladie d'Alzheimer
Ce
projet a pour objectif général d'évaluer
l'efficacité thérapeutique d'une nouvelle
technique, la stimulation magnétique transcrânienne
(SMT), dans le traitement de l'anomie chez les personnes
atteintes de maladie d'Alzheimer. L'anomie, qui représente
une difficulté à trouver le mot juste,
est confirmée le plus souvent par une déficience
de la capacité de nommer un objet dont le patient
voit une image. Au niveau du discours, l'anomie peut
entraîner la production d'un discours désorganisé,
vague et truffé de détails dépourvus
de pertinence. L'anomie résulte d'une désintégration
des connaissances conceptuelles dans la mémoire
sémantique, qui fait en sorte que les patients
perdent la capacité d'identifier clairement les
objets. On croit que cette capacité repose sur
l'intégrité de la région temporale
postérieure gauche (TPG) du cerveau. Comme cette
région est exposée à des dommages
dans la maladie d'Alzheimer, on pose l'hypothèse
selon laquelle l'accroissement du fonctionnement neuronal
dans cette région permettrait d'améliorer
la capacité de dénomination et le discours.
Pareil accroissement est possible grâce à la
SMT, une technologie qui facilite la neurotransmission
par des impulsions magnétiques.
Trois
méthodes de neuroscience cognitive seront utilisées
dans le cadre de ce projet. En premier lieu, une étude
cognitive sera effectuée afin de documenter des
déficiences sémantiques dans l'identification
d'images, et d'obtenir des mesures de référence
en dénomination et en discours. En deuxième
lieu, une tomographie par émission de positrons
sera effectuée pendant des tâches d'identification
d'images afin de confirmer que la région TPG est
hypofonctionnelle. Enfin, une étude de SMT sera
effectuée afin d'évaluer l'efficacité de
la stimulation de la région TPG au moyen de cet
appareil sur l'identification d'images, et son incidence
subséquente sur la production de discours. Si
cet essai se révèle fructueux, la SMT revêtira
des possibilités intéressantes en tant
que nouvelle forme de thérapie cérébrale
pour les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.
Dr
Walter S. Marcantoni
Superviseure; Dre Sonia Lupien
Centre de recherche de l'Hôpital Douglas
Verdun (Québec)
En
Cours
2001 - 38 500 $
2002 - 38 500 $
Incidence
des hormones du stress sur l'attention et le processus
d'encodage chez des personnes âgées
Cette étude
a pour objet d'examiner l'efficacité d'agents
antipsychotiques pour réduire les symptômes
pathologiques et comportementaux de la maladie d'Alzheimer.
Plusieurs expériences sont prévues. L'une
d'entre elle consiste à étudier les effets
neuroprotecteurs d'antipsychotiques atypiques dans des
modèles in vitro. On pose pour hypothèse
que ces antipsychotiques freinent la mort cellulaire
induite par le stress oxydatif créé en
traitant les cellules avec du peroxyde d'hydrogène
et des fragments de protéine bêta-amyloïde.
Les marqueurs morphologiques de l'apoptose et de la nécrose
seront identifiés, et les effets de l'olanzapine,
un médicament antipsychotique, sur les marqueurs
cellulaires de l'apoptose et de l'antiapoptose seront étudiés.
Enfin, les effets de l'olanzapine seront étudiés
sur un modèle de souris transgénique en
mesurant le rendement de la mémoire à l'aide
de la piscine de Morris et, après le sacrifice,
en effectuant une analyse histologique et une étude
de l'expression génétique des marqueurs
apoptotiques.
Étant
donné l'usage croissant des antipsychotiques atypiques
dans la gestion du comportement des personnes ayant la
maladie d'Alzheimer, surtout aux stades les plus avancés,
cette étude pourrait révéler que
ces médicaments ont des effets neuroprotecteurs
chez les personnes qui courent le risque de développer
la maladie d'Alzheimer. L'usage clinique de l'olanzapine
est limité dans la maladie d'Alzheimer en raison
de ses effets secondaires anticholinergiques, qui peuvent
causer de la confusion chez certaines personnes. Cependant,
des données sur l'action neurobiologique de ces
médicaments seraient précieuses en vue
de déterminer leur usage potentiel non seulement
pour les psychoses primaires, mais également pour
les troubles neurodégénératifs.
Dre
Katherine S. McGilton
Superviseur; Dr David Streiner
Baycrest Centre For Geriatric Care Toronto (Ontario)
En
Cours
2001 - 38 500 $
2002 - 38 500 $
Rapports
entre les personnes âgées pensionnaires
d'établissements de soins de longue durée
et leurs fournisseurs de soins : mesure et évaluation
des programmes
Les
programmes qui visent à améliorer la qualité de
vie des personnes âgées vivant en établissement
ont déjà fait l'objet d'évaluations,
mais celles-ci ont porté généralement
sur des personnes dont les facultés cognitives étaient
demeurées intactes. La plupart de ces évaluations
se sont concentrées sur des mesures structurelles
et des processus allant de la formation du personnel à la
façon dont le personnel s'adresse aux pensionnaires,
sans toutefois s'attarder aux rapports entre le personnel
et les pensionnaires. Or, d'après certaines indications,
l'élément le plus important de la qualité de
vie des personnes âgées qui reçoivent
des soins de longue durée réside dans l'existence
de rapports étroits et sincères avec les
soignants. Ce travail de recherche a pour objet d'élaborer
de nouvelles mesures empiriques pour 1) mesurer la qualité et
la profondeur des rapports entre les infirmières
ou aides-soignants et les personnes atteintes de maladie
d'Alzheimer qui vivent dans un établissement de
soins de longue durée, et 2) évaluer les
programmes dont l'une des principales composantes est
la qualité de vie, y compris les rapports entre
le personnel et les pensionnaires. Une meilleure compréhension
et évaluation de ces rapports permettra d'améliorer
l'élaboration et l'évaluation de nouveaux
programmes visant à favoriser la qualité de
vie des personnes ayant la maladie d'Alzheimer.
Dr
Alex Mihailidis
Superviseurs : Dre Gloria Gutman et Dr Geoff Fernie
Université Simon Fraser, Burnaby (Colombie-Britannique)
Nouveau
2002 - 38 500 $
2003 - 38 500 $
Élaboration
d'une orthèse cognitive intelligente visant à faciliter
la toilette des personnes ayant la maladie d'Alzheimer
Les
personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer deviennent
souvent incapables de vaquer aux activités de
la vie quotidienne (AVQ) comme se laver, s'habiller ou
aller aux toilettes. Une solution courante consiste pour
le soignant à observer la personne continuellement
et à lui fournir des rappels verbaux au besoin.
Cette perte d'autonomie et de vie privée peut
devenir très pénible pour l'entourage,
surtout en ce qui concerne l'usage des toilettes. L'utilisation
d'un appareil informatisé et intelligent qui fournirait
ces rappels verbaux et prendrait note des progrès
de la personne pourrait peut-être rétablir
en partie la vie privée et la dignité perdues.
Donc, le soignant peut venir en aide à la personne
sans devoir être toujours présent.
Cette étude
a pour objet de poursuivre la mise au point d'un tel
appareil. Ce dernier sera doté d'une intelligence
artificielle qui se familiarisera automatiquement avec
différents utilisateurs, s'adaptera à leur
comportement et pourra être facilement réglé par
le soignant pour la plupart des AVQ. Parmi les fonctionnalités
de l'appareil, relevons la reconnaissance des gestes
de la main, la reconnaissance vocale et l'ajout d'une
rétroaction visuelle et auditive. L'utilisateur
entendra des rappels verbaux mais pourra également
voir une image du soignant qui lui donne ce rappel et
qui démontre l'activité à faire.
Un
prototype qui a été mis au point a permis
d'accroître la capacité des personnes ayant
une démence grave à se laver les mains
sans intervention du soignant. Le rendement du nouveau
prototype sera comparé à celui de l'appareil
actuel dans le cadre de tests faisant intervenir le lavage
des mains. Le nouvel appareil sera ensuite perfectionné et
mis à l'essai pour l'usage des toilettes. Le nombre
d'étapes du lavage des mains et de l'usage des
toilettes que les sujets peuvent accomplir de façon
autonome, avec et sans l'aide de l'appareil, sera établi.
Dr
Daniel Saumier
Superviseur : Dr Howard Chertkow
Institut Lady Davis de recherches médicales, Montréal
(Québec)
Nouveau
2002 - 38 500 $
2003 - 38 500 $
Effets
du traitement au donépézil sur le traitement
visuel et sémantique dans la maladie d'Alzheimer
D'après
des indications obtenues récemment, le donépézil
(Aricept), un inhibiteur de la cholinestérase,
améliore la mémoire lexico-sémantique
chez les personnes atteintes de maladie d'Alzheimer légère à modérée.
Cependant, il semble aussi ce traitement pourrait avoir
un effet sur la mémoire visuelle. Ce projet propose
d'examiner cette possibilité en menant une série
d'expériences conçues pour distinguer les
effets du traitement au donépézil sur le
traitement sémantique et le traitement visuel.
Ces expériences seront effectuées avant
et après le traitement selon le type de stimulus
(objets familiers, formes générées
par ordinateur), l'administration ou la non-administration
d'exercices de mémoire et le niveau de traitement
(visuel ou sémantique). Les résultats de
ces expériences permettront de déterminer
si le donépézil améliore à la
fois la mémoire sémantique et la mémoire
visuelle chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer
légère ou modérée, et révéleront
si ces modes de mémorisation reposent sur un système
cholinergique.
Dr
Zelan Wei
Superviseur : Dr Xin Min Li
Université de la Saskatchewan, Saskatoon (Saskatchewan)
En
cours
2001 - 81 000 $
2002 - 81 000 $
Effets
neuroprotecteurs des antipsychotiques : répercussions
sur le traitement de la maladie d'Alzheimer
Bénéficiaire de la bourse de recherches biomédicales
2001 de la Société Alzheimer du Canada/AstraZeneca/programme
de recherche des IRSC/Rx&D
Cette étude
a pour objet d'examiner l'efficacité d'agents
antipsychotiques pour réduire les symptômes
pathologiques et comportementaux de la maladie d'Alzheimer.
Plusieurs expériences sont prévues. L'une
d'entre elle consiste à étudier les effets
neuroprotecteurs d'antipsychotiques atypiques dans des
modèles in vitro. On pose pour hypothèse
que ces antipsychotiques freinent la mort cellulaire
induite par le stress oxydatif créé en
traitant les cellules avec du peroxyde d'hydrogène
et des fragments de protéine bêta-amyloïde.
Les marqueurs morphologiques de l'apoptose et de la nécrose
seront identifiés, et les effets de l'olanzapine,
un médicament antipsychotique, sur les marqueurs
cellulaires de l'apoptose et de l'antiapoptose seront étudiés.
Enfin, les effets de l'olanzapine seront étudiés
sur un modèle de souris transgénique en
mesurant le rendement de la mémoire à l'aide
de la piscine de Morris et, après le sacrifice,
en effectuant une analyse histologique et une étude
de l'expression génétique des marqueurs
apoptotiques.
Étant
donné l'usage croissant des antipsychotiques atypiques
dans la gestion du comportement des personnes ayant la
maladie d'Alzheimer, surtout aux stades les plus avancés,
cette étude pourrait révéler que
ces médicaments ont des effets neuroprotecteurs
chez les personnes qui courent le risque de développer
la maladie d'Alzheimer. L'usage clinique de l'olanzapine
est limité dans la maladie d'Alzheimer en raison
de ses effets secondaires anticholinergiques, qui peuvent
causer de la confusion chez certaines personnes. Cependant,
des données sur l'action neurobiologique de ces
médicaments seraient précieuses en vue
de déterminer leur usage potentiel non seulement
pour les psychoses primaires, mais également pour
les troubles neurodégénératifs.
Bourses
de doctorat
Ted
Allison
Superviseur : Dr Craig W. Hawryshyn
Université de Victoria, Victoria (Colombie-Britannique)
Nouveau
2002 - 19 530 $
La
rétine de truite arc-en-ciel comme modèle
unique d'apoptose neuronale
Cette étude
pose l'hypothèse selon laquelle un dérèglement
de la réception de facteurs mitogéniques
(de croissance) entraîne la mort cellulaire dans
la maladie d'Alzheimer. Cette hypothèse sera évaluée
au moyen d'un nouveau modèle de mort de cellules
nerveuses, la disparition des cônes sensibles aux
rayons ultraviolets (UV-) dans la rétine de la
truite arc-en-ciel après traitement à l'hormone
thyroïdienne. Ce modèle comporte plusieurs
avantages; ainsi, il permet d'étudier les événements
qui précèdent la mort des cellules nerveuses.
Ce modèle a nécessité l'élaboration
des éléments suivants : a) marqueurs d'hybridation
in situ de photorécepteurs afin de déterminer
leur devenir; b) anticorps permettant de marquer de façon
durable les cônes sensibles aux ultraviolets; c)
technique électrophysiologique visant à retracer
les étapes de développement chez la personne;
d) mécanismes de signalisation de l'hormone thyroïdienne;
e) outils d'examen de la prolifération cellulaire
pendant le traitement hormonal. Cette étude a
pour but d'utiliser ce modèle en vue d'approfondir
le processus de mort cellulaire en général
et d'appliquer ces nouvelles connaissances au processus
de mort cellulaire dans la maladie d'Alzheimer.
Catherine
Burton
Superviseure : Dre Esther Strauss
Université de Victoria, Victoria (Colombie-Britannique)
Nouveau
2002 - 19 530 $
2003 - 19 530 $
Les
effets de l'incohérence sur l'état fonctionnel
des personnes ayant la maladie d'Alzheimer
Les
personnes ayant la maladie d'Alzheimer présentent
un rendement variable aux tâches cognitives et
physiques, même à court intervalle. Cette
incohérence est associée à un fonctionnement
global médiocre, du fait que ces personnes sont également
plus susceptibles de faire des erreurs et de réaliser
plus lentement des tâches cognitives ou physiques.
Afin d'évaluer ce rendement inégal, les
participantes et participants subiront des tests comportementaux
et cognitifs hebdomadaires. Leur état fonctionnel
sera évalué selon une mesure fondée
sur le rendement et grâce à un questionnaire
normalisé que le conjoint ou le soignant sera
invité à remplir.
Cette étude
vise à examiner le lien entre ce rendement cognitif
et physique inégal chez les personnes ayant la
maladie d'Alzheimer et leur capacité de se livrer
aux activités nécessaires dans la vie quotidienne. Étant
donné l'importance de la capacité cognitive
et physique pour déterminer l'état fonctionnel,
il est prévu que ce rendement inégal sera
associé à une capacité fonctionnelle
réduite. L'étude permettra également
de déterminer si un rendement inégal pourrait
contribuer à dépister les personnes ayant
la maladie d'Alzheimer qui ont des problèmes de
capacité fonctionnelle et, si c'est le cas, d'établir
si cette caractéristique se retrouve chez toutes
les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ou
uniquement chez un sous-groupe d'entre elles.
Luisa
Cameli
Superviseure : Dre Natalie Phillips
Université Concordia, Montréal (Québec)
Nouveau
2002 - 19 530 $
2003 - 19 530 $
Grammaire
et lexique en langue maternelle et en langue seconde
: preuve de double dissociation entre la maladie d'Alzheimer
et la maladie de Parkinson
De
nombreuses personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer
parlent plus d'une langue. En déterminant l'effet
de la maladie d'Alzheimer sur la langue maternelle (Ll)
et la langue seconde (L2), il serait probablement possible
d'améliorer la qualité des services et
des soins fournis à ces personnes. Des études
donnent à penser que la maladie d'Alzheimer a
des conséquences plus graves pour la L2 que pour
la Ll, mais aucune étude empirique n'a porté jusqu'à présent
sur le lien entre la mémoire et la capacité linguistique
des personnes bilingues ayant la maladie d'Alzheimer.
On a convenu que 1) le lexique de la Ll et de la L2,
ainsi que la grammaire de la L2, dépendent de
la mémoire propositionnelle (mémoire consciente
de faits précis) et, par conséquent, des
structures du lobe temporal médian (LTM); 2) la
grammaire de la Ll est traitée par la mémoire
procédurale (compétences et habitudes),
et dépend donc des circuits des noyaux gris centraux.
Cette étude a pour objectif de déterminer
la dissociation entre le lexique et la grammaire chez
des personnes bilingues ayant la maladie d'Alzheimer
et la maladie de Parkinson.
Nous
choisirons des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer
qui présentent une anomie et une démence
légère (reflétant une atteinte du
LTM) et des personnes atteintes de la maladie de Parkinson
qui présentent une hypokinésie (reflétant
une atteinte du noyau caudé). Chaque groupe de
patients sera associé à un groupe témoin
distinct. Tous les participants seront des personnes
bilingues anglais-français qui répondent à des
critères stricts concernant l'acquisition de la
L2, et la moitié des participants de chaque groupe
auront l'anglais pour L1. La mémoire propositionnelle
et la mémoire procédurale seront évaluées
en ce qui concerne la perception visuelle et les aptitudes
verbales. Les compétences linguistiques seront évaluées
au regard du discours libre, d'un test de production
de verbes au passé et de deux subtests du Test
de l'aphasie chez les bilingues (TAB). Le test de production
de verbes au passé en anglais s'appuie sur l'hypothèse
selon laquelle le passé des verbes réguliers
se forme en ajoutant le suffixe « ed » (par
exemple, « to walk » donne « walked »),
alors que le passé des verbes irréguliers
doit être récupéré dans la
mémoire propositionnelle (p. ex., « woke »).
Dans
la L1, on s'attend à ce que les personnes atteintes
de la maladie d'Alzheimer présentent une déficience
dans la production de verbes irréguliers au passé,
et que celles ayant la maladie de Parkinson aient une
déficience dans la production de verbes réguliers
au passé. Dans la L2, les personnes ayant la maladie
d'Alzheimer devraient présenter une déficience
dans la production de verbes réguliers et irréguliers
au passé, car dans la L2, tant le lexique que
la grammaire dépendent de la mémoire propositionnelle.
Comme les personnes ayant la maladie de Parkinson ont
une mémoire propositionnelle intacte, on ne s'attend
pas à ce qu'elles présentent une déficience
en L2. Les subtests de la compréhension syntaxique
(CS) et des synonymes-antonymes (SA) du TAB complètent
le test de production de verbes au passé en évaluant
respectivement la compréhension de la grammaire
et la compréhension du lexique. Les personnes
ayant la maladie d'Alzheimer devraient obtenir de bons
résultats en CS dans la L1 mais non dans la L2
(car la grammaire de la L1 repose sur la mémoire
procédurale et celle de la L2 sur la mémoire
propositionnelle), et devraient montrer une déficience
au test des SA dans la L1 et la L2. Les personnes ayant
la maladie de Parkinson, qui ont une déficience
de la mémoire procédurale, devraient présenter
une déficience sélective au test de CS,
uniquement dans la L1. Pour valider le lien entre la
mémoire et les compétences linguistiques,
il devrait y avoir une corrélation entre les mesures
de la mémoire propositionnelle et le rendement
linguistique du groupe des personnes ayant la maladie
d'Alzheimer uniquement, ainsi qu'entre les mesures de
la mémoire procédurale et le rendement
linguistique du groupe des personnes ayant la maladie
de Parkinson uniquement. Ces résultats pourraient
expliquer la tendance des personnes ayant la maladie
d'Alzheimer à revenir vers la L1 dans un contexte
où la L2 est employée.
Dara
Dickstein
Superviseur : Dr Wilfred Jefferies
Université de la Colombie-Britannique, Vancouver
(Colombie-Britannique)
Nouveau
2002 - 19 530 $
Rôle
de la microglie et de p97 dans la maladie d'Alzheimer
La
maladie d'Alzheimer est un trouble du système
nerveux central qui entraîne une perte progressive
de la mémoire et des facultés cognitives.
Elle s'accompagne de la formation dans le cerveau de
plaques composées surtout de protéine bêta-amyloïde,
mais aussi d'autres dépôts de protéines
telles que les enchevêtrements neurofibrillaires.
En outre, on relève une inflammation intense dans
les zones où se trouvent les plaques amyloïdes.
Cette inflammation est assistée par les microglies,
cellules immunitaires présentes dans le cerveau.
Une fois activées, les microglies se concentrent
dans les zones comportant des dépôts bêta-amyloïdes,
où elles s'infiltrent dans les plaques. On ne
sait pas si ces microglies activées sont à la
source des plaques bêta-amyloïdes ou si elles
en sont le résultat. Notre laboratoire a montré que
des microglies activées associées aux plaques
expriment de la mélanotransferrine, également
connue sous le nom de p97, qui fait partie du groupe
des protéines qui lient le fer. En plus de se
trouver dans les microglies, la p97 se retrouve en forte
concentration, d'après nos constatations, dans
le sérum et le liquide céphalorachidien
des personnes ayant la maladie d'Alzheimer. Comme les
métaux ont été impliqués
dans la formation de plaques amyloïdes et qu'on
sait que la p97 lie le fer et d'autres métaux
comme le cuivre et l'aluminium, la p97 pourrait représenter
un marqueur diagnostique utile pour la maladie d'Alzheimer.
Afin
d'examiner le rôle des microglies dans la formation
de plaques, nous utiliserons des souris transgéniques
(Tg2576) homozygotes pour le gène CSF-1, et qui
n'ont pas de microglies, et hétérozygotes
pour le gène précurseur de la protéine
amyloïde humaine. Les cerveaux de ces souris et
de souris témoins seront analysés à des âges
différents afin de déterminer la présence
de plaques et de microglies. Afin d'évaluer la
p97 comme biomarqueur pour la maladie d'Alzheimer, du
sérum sera prélevé des souris Tg2576
et des souris témoins tous les mois pendant 12
mois. La prochaine étape consistera à déterminer
si les microglies activées expriment de la p97.
La démonstration d'un lien entre les microglies
activées et une expression accrue de la p97 représenterait
un progrès important dans la compréhension
du mécanisme de formation des plaques et aurait
une incidence sur l'élaboration de traitements.
Patricia
Ebert
Superviseure : Dre Holly Tuokko
Université de Victoria, Victoria (Colombie-Britannique)
Nouveau
2002 - 19 530 $
2003 - 19 530 $
Prédicteurs
psychosociaux de réussite à la suite
d'une intervention visant l'étude de la mémoire
chez des participants âgés
Bénéficiaire de la bourse Joey's Only Seafood
Restaurant
Des
programmes d'éducation et d'intervention mnésique
ont été élaborés pour aider
les personnes âgées à mieux comprendre
les changements dans le fonctionnement de la mémoire
qui sont reliés à l'âge et composer
avec eux. En outre, des programmes semblables ont été élaborés
pour aider les personnes âgées atteintes
de démence (p. ex., la maladie d'Alzheimer) et
leurs soignants à s'adapter aux problèmes
de mémoire évolutifs qui accompagnent la
démence.
Bien
que l'on ait démontré que ces programmes
sont bénéfiques pour la plupart des adultes âgés,
tous n'y réagissent pas de la même façon,
et certaines personnes semblent n'en tirer aucun avantage.
Récemment, le rôle de la démence,
des déficiences cognitives et du fonctionnement
actuel de la mémoire a été étudié afin
de mieux comprendre pourquoi certains adultes âgés
bénéficient de ces programmes et d'autres
pas. Cependant, peu d'études ont été menées
jusqu'à présent pour déterminer
l'incidence de facteurs psychosociaux tels que les traits
de la personnalité, les capacités d'adaptation
actuelles et le fonctionnement affectif sur les interventions
mnésiques chez les personnes âgées.
Cette étude portera sur le rôle de ces facteurs
chez les personnes qui bénéficient ou non
des programmes d'intervention mnésique. Une meilleure
compréhension de ces facteurs nous permettra d'approfondir
notre connaissance du fonctionnement de la mémoire
chez les personnes âgées et des troubles
de la mémoire associés à la démence,
et mènera à l'élaboration de programmes
améliorés d'intervention mnésique.
Mme Sonia Franciosi
Superviseur; Dr James M. Mclarnon NOUVEAU
Université de la Colombie-Britannique
Vancouver (Colombie-Britannique) 2001-2003
En
Cours
2001 - 19 530 $
2002 - 19 530 $
Signalisation
intracellulaire et réponses fonctionnelles induites
par la protéine bêta-amyloïde dans
des microglies humaines en culture
La
maladie d'Alzheimer est un trouble dégénératif
caractérisé par la démence et associé à la
présence de plaques extracellulaires contenant
des protéines bêta-amyloïdes (Ab),
d'enchevêtrements neurofibrillaires intraneuronaux,
d'une inflammation du cerveau et de mort de cellules
nerveuses. On a constaté que lorsqu'elles sont
en grand nombre, les microglies, cellules immunitaires
du système nerveux central, réagissent
avec le tissu cérébral des personnes ayant
la maladie d'Alzheimer, et notamment avec les plaques
névritiques. L'activation des microglies est associée à la
phagocytose, à la libération de diverses
molécules de signalisation et à l'intensification
subséquente de la réaction immunitaire,
qui contribuent de façon importante à l'immunopathologie
de la maladie d'Alzheimer. Selon des indications, il
semble que les microglies favorisent la destruction des
plaques Ab par phagocytose, mais qu'elles n'y parviennent
pas en raison de la taille de ces plaques; ce faisant,
elles causent une neurotoxicité par la libération
de substances cytotoxiques comme des protéases.
L'étude proposée a pour but de caractériser
les mécanismes cellulaires qui interviennent dans
les réactions immunitaires microgliales dans la
maladie d'Alzheimer. Cette caractérisation comprendra
une analyse de la façon dont des stimulus pertinents
dans la maladie d'Alzheimer activent les microglies,
les processus fonctionnels des microglies après
administration de ces stimulus et les voies de signalisation
qui relient cette activation à leurs fonctions
cellulaires. La modulation des voies de signalisation
intracellulaires associées à l'activation
des microglies dans la maladie d'Alzheimer aurait un
effet thérapeutique sur l'évolution de
cette maladie. Nous posons pour hypothèse que
les changements dans la concentration intracellulaire
de Ca2+ [Ca2+]i et dans les expressions des canaux des
membranes induits par l'Ab interviennent dans l'activation
des microglies et le traitement des signaux qui s'y produit.
L'Ab sera perfusé rapidement dans des microglies
humaines, et les changements dans les [Ca2+]i et les
courants membranaires seront consignés sur une
période de 24 heures. Les travaux à long
terme pourraient comprendre l'étude de la réponse à des
stimulus de microglies incubées en présence
d'Ab pendant de longues périodes. Cette étude
revêt une grande importance dans la pathogenèse
de la maladie d'Alzheimer. La modification des voies
de signalisation intracellulaires par stimulation au
moyen d'activateurs des microglies comme l'Ab inhiberait
la production de neurotoxines et, ainsi, contribuerait à l'élaboration
de thérapies possibles pour la maladie d'Alzheimer.
Sophie
Gaudreault
Superviseur : Dr Judes Poirier
Instituts de recherche en santé du Canada, Québec
Nouveau
2002 - 19 530 $
2003 - 19 530 $
Caractérisation
des niveaux d'expression et des effets de la cavéoline
au cours du processus de synaptogénèse
et impact d'une modulation de son expression dans la
LTP
Cette étude
proposée porte sur la cavéoline, une protéine
qui serait associée aux pertes de mémoire
accompagnant la maladie d'Alzheimer. La cavéoline
inhibe la phospholipase A2 (PLA2), un enzyme, ce qui
contribue à favoriser la potentialisation à long
terme dans l'hippocampe, processus jugé essentiel à la
mémoire à long terme. L'étude s'appuiera
sur une démarche multidisciplinaire pour élucider
les liens entre l'expression de la cavéoline,
la teneur en PLA2, la dégénérescence
neuronale, l'apprentissage et la mémoire. Les
résultats contribueront à la compréhension
des mécanismes fondamentaux qui sous-tendent l'apparition
de la maladie d'Alzheimer et son évolution, surtout à ses
premiers stades.
Sandeep
Gill
Superviseure : Dre Jane Rylett
The John P. Robarts Institute, London (Ontario)
Nouveau
2002 - 19 530 $
2003 - 19 530 $
Caractérisation
de la fonction et du mécanisme nucléaire
de la choline acétyltransférase 82kDA
La
corrélation entre une baisse de l'activité de
la choline acétyltransférase (ChAT) ainsi
que l'apparition et l'évolution de la maladie
d'Alzheimer est bien connue. La ChAT se retrouve dans
les neurones cholinergiques, où elle catalyse
la réaction entre l'acétyl-CoA et la choline
pour synthétiser l'acétylcholine, un neurotransmetteur.
Outre la ChAT cytosolique de 69 kDa (N-ChAT) présente
dans les neurones eucaryotes, il y a une autre isoforme
nucléaire de 82 kDa de la ChAT (M-ChAT) que l'on
trouve uniquement dans les neurones cholinergiques humains.
Cette nouvelle isoforme enzymatique humaine contient également
un signal de localisation nucléaire (NLS) qui
cause la translocation de la ChAT de 82 kDa dans le noyau.
Cette étude a pour objectif de caractériser
la fonction nucléaire de la ChAT de 82 kDa en
s'appuyant sur quatre grandes hypothèses : 1)
la ChAT de 82 kDa est une protéine de transport
nucléaire; 2) la ChAT de 82 kDa est une protéine
de liaison à l'ADN; 3) la ChAT de 82 kDa peut
modifier l'expression phénotypique des neurones
ou autres cellules; 4) la ChAT de 82 kDa acétyle
des substrats nucléaires alternatifs.
En
déterminant l'importance de la fonction nucléaire
de la ChAT de 82 kDa, il sera possible d'élucider
le mécanisme et la fonction biochimiques de la
ChAT et de mieux comprendre son rôle dans la maladie
d'Alzheimer.
Meredith
Kierstead
Superviseure : Dr J. McLaurin
Université de Toronto, Toronto (Ontario)
Nouveau
2002 - 19 530 $
2003 - 19 530 $
Maladie
d'Alzheimer : interactions entre l'inositol et les
protéines bêta-amyloïdes
Bénéficiaire de la bourse d'études
doctorales Anne et Lauren Hansman
Cette étude
proposée consiste à explorer des stratégies
thérapeutiques permettant d'entraver l'interaction
de la protéine bêta-amyloïde (Ab) avec
des molécules auxiliaires et de freiner l'évolution
de la maladie d'Alzheimer.
Selon
des découvertes récentes, l'extrémité carboxylique
de la protéine Ab intervient dans la formation
et la stabilisation de fibres Ab. Les phospholipides
acides et les acides gras jouent un rôle important
dans ce processus. L'hypothèse serait que le myo-inositol,
qui est dépourvu de groupes phosphate, pourrait
entraver l'interaction de la protéine Ab avec
ces molécules qui favorisent la formation de fibres.
De même, on a découvert que deux autres
isomères de l'inositol, l'épi-inositol
et le scyllo-inositol, jouent un rôle dans l'atténuation
de la neurotoxicité induite par la protéine
Ab. Par conséquent, un traitement au moyen de
l'un ou l'autre de ces isomères pourrait donner
lieu à une inhibition ou à une diminution
plus forte de la toxicité de la protéine
Ab ou des dépôts amyloïdes in vivo.
Dans ce projet, de l'épi-inositol et du scyllo-
inositol seront administrés à des souris
dans leur eau de boisson et par gavage. Des études
comportementales détermineront leur effet sur
la détérioration de leur mémoire,
et leur tissu cérébral sera analysé pour
vérifier l'altération éventuelle
des propriétés biochimiques et histologiques.
En outre, la quantité de protéine Ab présente
dans le cerveau et dans le système nerveux périphérique
sera mesurée pour tous les stéréoisomères
de l'inositol. Il sera ainsi possible de déterminer
la clairance de la protéine Ab du cerveau vers
le système nerveux périphérique, éclairant
ainsi le mécanisme de clairance de la protéine
Ab. On pourra également déterminer les
effets secondaires possibles des traitements à l'inositol.
Pareilles études contribueront à élucider
les voies biochimiques de l'accumulation et de la clairance
de la protéine Ab et à favoriser le progrès
des démarches thérapeutiques, non seulement
pour la maladie d'Alzheimer, mais peut-être aussi
pour d'autres maladies amyloïdogéniques.
Mme Jennifer D. Klages
Superviseur; Dr John Fisk
Université Dalhousie
Halifax (Nouvelle-Écosse)
En
Cours
2001 - 19 530 $
2002 - 19 530 $
Le
rôle de la spectroscopie à résonance
magnétique à protons dans la différenciation
des sous-types de démence
Les
marqueurs biologiques jouent un rôle important
dans le dépistage précoce de la maladie
d'Alzheimer car ils contribuent à distinguer cette
maladie des autres formes de démence et des déficiences
cognitives légères qui peuvent aboutir à la
démence. Cette étude a pour but de distinguer
les personnes âgées qui en sont aux premiers
stades de la maladie d'Alzheimer de celles qui ont une
déficience cognitive d'origine vasculaire, au
moyen de marqueurs biologiques et comportementaux. Le
marqueur biologique sera des anomalies métaboliques
qui précèdent les changements structurels
dans certaines régions du cerveau, qui seront
décelées par spectroscopie par résonance
magnétique protonique (RMP). Les marqueurs comportementaux
seront des tests neuropsychologiques de la mémoire,
des compétences linguistiques, des aptitudes spatiales
et des fonctions exécutives. Le lien entre les
anomalies relevées par RMP et les mesures neuropsychologiques
sera également étudié. Les patients
qui répondent aux critères diagnostiques
de la démence vasculaire, de la déficience
cognitive légère ou de la maladie d'Alzheimer
légère (d'après le DSM-IV) seront
identifiés au moyen d'une évaluation cognitive
et fonctionnelle normalisée et d'un tomodensitogramme.
Des études par RMP ont relevé une baisse
importante du N-acétyl-aspertate (NAA) chez les
personnes ayant une maladie d'Alzheimer légère
ou modérée par rapport aux témoins,
tant dans la matière grise (région temporale)
que dans la substance blanche (région frontale).
Fait intéressant, cette baisse a été observée
même chez les patients qui ne présentent
aucune atrophie cérébrale notable ni réduction
du débit sanguin cérébral selon
la tomographie par émission de positrons, ce qui
donne à penser que le NAA pourrait être
un marqueur révélateur de pathologie cellulaire.
On a également constaté une corrélation
significative entre une baisse du NAA et un dysfonctionnement
cognitif chez les personnes ayant la maladie d'Alzheimer.
Cette constatation est d'importance primordiale compte
tenu que le NAA ne semble pas fluctuer au cours du vieillissement
normal. Depuis les progrès réalisés
récemment dans les stratégies de traitement
et de prévention de la maladie d'Alzheimer et
de la démence vasculaire (p. ex., inhibiteurs
de la cholinestérase, réduction des risques
vasculaires), une définition plus précise
des cas est essentielle pour les études futures
et pour dispenser des soins à ces populations.
Pia
Kontos
Superviseure : Dre Ann Robertson
Université de Toronto, Toronto (Ontario)
Nouveau
2002 - 19 530 $
2003 - 19 530 $
Étude
de l'expérience incarnée de la maladie
d'Alzheimer
La
compréhension actuelle de la maladie d'Alzheimer
repose surtout sur des travaux de recherche menés
en neurobiologie et en neuropsychologie. Cependant, la
connaissance de l'expérience subjective de la
maladie d'Alzheimer est beaucoup moins développée.
Cette situation a été attribuée à l'hypothèse
voulant que les déficiences cognitives aboutissent à une
perte de son individualité, et qu'il n'existe
aucun état subjectif à étudier.
La plus grande partie de la documentation sur la maladie
d'Alzheimer soutient que les personnes ayant la démence éprouvent
une érosion progressive de leur personnalité,
jusqu'à sa disparition complète. L'étude
proposée remet en cause ce point de vue en examinant
le vécu de personnes ayant la maladie d'Alzheimer
selon un cadre axé sur la « mémoire
corporelle », dans lequel le corps jouerait
un rôle important dans la perception d'individualité.
Au
moyen d'une démarche ethnographique, la chercheuse
s'intègre dans les activités quotidiennes
de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer au state
moyen ou tardif afin de décrire de façon
approfondie leurs expériences de tous les jours.
En outre, une démarche phénoménologique
sera employée pour observer directement et décrire
comment les personnes ayant la maladie d'Alzheimer se
servent de leur corps dans leurs interactions avec leur
entourage (contact visuel, expressions du visage, gestes,
déplacements). En outre, on prendra note des choses
qu'elles n'aiment et n'aiment pas (aliments, musique,
activités, couleurs), de leur style (manières,
cheveux, vêtements, accessoires), de leurs habitudes
sociales, de leurs gestes de politesse et de leur étiquette.
Le
fruit de cette étude pourrait transformer les
politiques de santé et les politiques sociales
qui orientent la prestation des soins aux personnes ayant
la maladie d'Alzheimer et, partant, améliorer
la qualité de vie de ces personnes.
Alain
Legault
Superviseure : Dre Francine Ducharme
Université de Montréal, Montréal (Québec)
Nouveau
2002 - 19 530 $
Étude
exploratoire du processus d'habilitation des participants à un
programme de promotion de la santé mentale destiné aux
aidants naturels de personnes âgées en établissement
atteintes de démence
Cette étude
proposée fait partie d'une grande étude
randomisée multicentrique sur un programme de
promotion de la santé destiné aux personnes
qui prennent soin d'une personne atteinte de démence.
Elle s'appuiera sur des indications selon lesquelles
la qualité de vie des personnes ayant la maladie
d'Alzheimer ou une démence connexe et qui vivent
en établissement repose sur les rapports qu'elles
entretiennent avec leurs soignants. Les rapports qui
minent le sentiment d'habilitation sont défavorables
aux pensionnaires; cependant, quelques études établissent
un lien entre ce sentiment et la santé générale
dans cette population de gens. Cette étude sera
axée sur une démarche théorique à base
empirique en vue d'explorer le phénomène
de l'habilitation dans toute sa diversité, au
moyen d'une consignation simultanée des données.
Un certain nombre de soignants seront interrogés
afin de recueillir des concepts et thèmes clés
relativement aux facteurs d'habilitation pour les soignants.
Les résultats de cette étude pourraient
permettre d'améliorer la qualité des soins
et d'élaborer des interventions visant à rehausser
le sentiment d'habilitation des pensionnaires.
Mme Penny Maccourt
Superviseure; Dre Holly Tuokko
Université de Victoria
Victoria (Colombie-Britannique)
En
Cours
2001 - 19 530 $
2002 - 19 530 $
Étude
comparative de personnes âgées et de professionnels
de la santé concernant les soins de longue durée à prodiguer à des
personnes âgées vivant seules qui sont
essentiellement incapables de prendre des décisions
Les
professionnels de la santé ont souvent l'occasion
de choisir les soins à long terme à prodiguer
aux personnes âgées qui sont essentiellement
incapables de prendre des décisions, surtout lorsqu'elles
vivent seules et qu'elles sont considérées
comme étant « à risque ».
Cependant, il n'existe aucun critère objectif
normalisé pour évaluer ce risque ou la
capacité de vivre seul. Dans le cadre de cette étude,
un scénario sera présenté aux participantes
et participants. Ce scénario porte sur une femme âgée,
Mme Smith, qui vit seule, est « à risque » et
souhaite demeurer chez elle. Les répondants ont
pour tâche de choisir entre les services communautaires
de soutien et les services en établissement pour
Mme Smith, selon ce qui, à leur avis, lui conviendrait
le mieux compte tenu de la description de sa situation
et des fiches de renseignements fournies sur ces deux
types de services dans leur région. Les répondants
seront ensuite invités à répondre à des
questions sur ces décisions afin de révéler
les valeurs qui les sous-tendent et de déterminer
les circonstances (p. ex., risque perçu, fardeau
pour les enfants) dans lesquelles ils pourraient changer
d'avis. On leur demandera également de préciser
les mesures à prendre si Mme Smith rejette leurs
recommandations. Seront étudiées les valeurs
suivantes qui sous-tendent la prise de décisions
en matière de soins de longue durée pour
les personnes âgées qui sont essentiellement
incapables de prendre des décisions : paternalisme,
humanitarisme, autonomie, interdépendance familiale,
perception du risque. L'échantillon sera composé de
80 professionnels de la santé et de 80 personnes âgées
vivant dans la collectivité. Chaque répondant
recevra une trousse comprenant un questionnaire divisé en
trois sections : 1) renseignements démographiques;
2) évaluation des expériences personnelles
du répondant auprès des personnes âgées
frêles ayant une déficience cognitive et
sentiments du répondant au sujet des soins prodigués
et des choix en matière de soins de longue durée;
3) le scénario sur Mme Smith, avec des questions
demandant aux répondants de choisir parmi les
soins en établissement et les services communautaires
de soutien. Cette étude a pour objectif d'améliorer
les soins de longue durée pour les personnes âgées
qui sont essentiellement incapables de prendre des décisions
en s'assurant qu'elles vivent dans un milieu approprié.
M.
Sharon Moalem
Superviseure; Dre Maire Percy
Université de Toronto
Toronto (Ontario)
En
Cours
2001 - 19 530 $
2002 - 19 530 $
L'hémochromatose
et la maladie d'Alzheimer
L'hémochromatose
est un trouble du métabolisme du fer qui entraîne
une accumulation excessive de fer alimentaire dans plusieurs
organes, qui sont atteints par des radicaux libres et
par un stress oxydatif. L'implication des ions métalliques
dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer
demeure controversée, car on croit que le cerveau
est protégé contre les excès de
fer. Or, de nouvelles indications donnent à penser
que les ions métalliques tels que ceux du fer
pourraient effectivement intervenir dans la maladie d'Alzheimer.
Cette étude s'appuie sur les constatations d'une étude
de plus grande envergure pour déterminer la fréquence
des deux mutations courantes donnant lieu à l'hémochromatose
(C282Y et H63D) dans un groupe nombreux de patients bien
caractérisés atteints probablement de maladie
d'Alzheimer sporadique (N=100), d'un groupe de patients
atteints de démence vasculaire (N=100) et de personnes
en santé du même âge et de même
sexe (N=100). Bien qu'il reste à déterminer
avec exactitude comment le fer contribue à ces
processus, cette étude est importante en ce qu'elle
représente la première association génétique
avec la maladie d'Alzheimer pour laquelle il existe déjà des
démarches thérapeutiques prometteuses.
Certaines de ces démarches consistent à contrôler
la teneur en fer chez les personnes considérées
comme étant à risque d'après des
tests génétiques et hématologiques
et traitées en conséquence. Les traitements
pourraient comprendre notamment une phlébotomie
ou encore la chélation au moyen de substances
telles que la déferrioxamine. On croit que la
mutation génétique qui cause l'hémochromatose
est la plus courante en Amérique du Nord, et les
dommages causés par un excès de fer ne
peuvent être évités que grâce
au dépistage précoce des personnes à risque.
Le but de l'étude, qui consiste à élucider
le rôle des mutations associées à l'hémochromatose
génétique dans la maladie d'Alzheimer et
la démence vasculaire, revêt donc une importance
clinique capitale.
Tia
Moffat
Superviseure : Dre Steffany Bennett
Université d'Ottawa, Ottawa (Ontario)
Nouveau
2002 - 19 530 $
2003 - 19 530 $
Mécanismes
moléculaires de la signalisation transmise par
le récepteur du PAF qui contribuent à la
neuropathologie typique de la maladie d'Alzheimer
La
maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative
progressive qui se caractérise par l'apoptose
neuronale (mort cellulaire). L'inflammation cérébrale
entraîne une hausse de la concentration de molécules
comme le facteur d'activation des plaquettes (PAF) qui
peuvent provoquer directement cette apoptose. Le récepteur
de PAF (PAFR-GPCR) se trouve dans de nombreux neurones,
et pourrait déclencher le signal d'apoptose induit
par le PAF. Cependant, des données récentes
donnent à penser que la signalisation que permet
le PAF est plus complexe que prévu, car des neurones
de rat exposés au PAF ont subi une apoptose qui
semblait avoir été provoquée par
le récepteur, mais en l'absence de PAFR-GPCR.
En outre, des expériences de transfection ont
montré que l'expression de PAFR-GPCR empêchait
l'apoptose neuronale provoquée par le PAF. Cela
pourrait laisser croire qu'il existe une nouvelle protéine
de liaison au PAF qui pourrait déclencher l'apoptose,
et que le PAFR-GPCR pourrait favoriser la survie des
cellules. L'enzyme GSK-3f3 peut faciliter l'apoptose
lors qu'il est phosphorylé sur la tyrosine, et
peut au contraire favoriser la survie des cellules lorsqu'il
est phosphorylé sur la sérine. Cette étude
vérifiera l'hypothèse selon laquelle le
PAF induit l'apoptose neuronale par une voie qui favorise
la phosphorylation du GSK-3f3 sur la tyrosine et déterminera
si la neurotoxicité du PAF est liée à la
pathologie de la maladie d'Alzheimer.
Kevin
Peters
Superviseurs : Dr Peter Graf et Dre Sherri Hayden
Université de la Colombie-Britannique, Vancouver
(Colombie-Britannique)
Nouveau
2002 - 19 530 $
2003 - 19 530 $
Division
en sous-groupes neuropsychologiques des personnes ayant
une déficience cognitive qui ne sont pas atteintes
de démence
Cette étude
a pour objectif général d'identifier des
prédicteurs précoces de la démence.
L'un de ses objectifs spécifiques consiste à déterminer
s'il existe des sous-groupes de personnes présentant
des profils particuliers de rendement aux tests neuropsychologiques
au sein d'un groupe nombreux de patients ayant une déficience
cognitive sans démence. Un objectif secondaire
de l'étude consiste à déterminer
si ces profils permettent de prédire l'issue (démence
ou pas de démence) et la progression de la maladie
(graduelle ou rapide).
L'étude
consistera à examiner des données tirées
de tests neuropsychologiques administrés à un
groupe nombreux de patients ayant une déficience
cognitive sans démence qui participent à une étude
longitudinale menée à huit emplacements
différents au Canada. Des analyses typologiques
seront effectuées pour déterminer s'il
existe des sous-groupes de ces patients dont chacun pourrait être
caractérisé par son propre profil neuropsychologique.
La deuxième étape de l'analyse portera
sur les données recueillies au moyen de tests
administrés lors de deux visites annuelles subséquentes,
en vue d'atteindre l'objectif secondaire. Des analyses
de régression seront menées pour déterminer
si les profils de résultats aux tests neuropsychologiques
permettent de prévoir l'évolution des patients
ayant une déficience cognitive sans démence.
Mme Jacinthe Savard
Superviseure ; Dre Nicole LeDuc
Université de Montréal
Montréal (Québec)
En
Cours
2001 - 19 530 $
2002 - 19 530 $
L'utilisation
des services des centres de jour par les personnes
atteintes de démence et leurs aidants
Ce
projet consiste à étudier ce qui fait l'efficacité des
programmes de jour pour adultes destinés aux personnes
ayant la maladie d'Alzheimer et à leurs soignants.
Tous les programmes de jour offerts au Québec
seront analysés afin de déterminer les
types et la fréquence des activités offertes,
les services de soutien fournis et la formation donnée
au personnel. Quatre de ces programmes seront examinés
en profondeur. Deux programmes « très
fréquentés » seront comparés à deux
programmes « peu fréquentés » afin
de mieux comprendre les caractéristiques des programmes
fructueux, selon le point de vue de la clientèle.
Les résultats de cette étude permettront
d'éclairer l'élaboration de nouveaux programmes
de jour et la modification des programmes existants.
Deborah
Siegal
Superviseurs : DrDavid Westaway et Dr Howard Mount
Université de Toronto, Toronto (Ontario)
Nouveau
2002 - 19 530 $
2003 - 19 530 $
Thérapie
au NGF et thérapie cholinomimétique dans
un modèle de souris de la maladie d'Alzheimer
La
perte de neurones cholinergiques du cerveau antérieur
basal représente une caractéristique éloquente
de la maladie d'Alzheimer. Comme ces neurones sont sensibles
au facteur de croissance du nerf (NGF), ce dernier pourrait
avoir des effets neuroprotecteurs sur les neurones cholinergiques
du cerveau antérieur basal des personnes ayant
la maladie d'Alzheimer. Cependant, les connaissances
actuelles sur les effets bénéfiques du
NGF proviennent de paradigmes expérimentaux qui
ne reproduisent pas les changements biochimiques et l'évolution
lente de la neuropathologie de la maladie d'Alzheimer.
En outre, des données in vitro portent à croire
que la hausse de concentration de NGF dans le cerveau
des personnes atteintes pourrait, au contraire, causer
des dommages neuronaux par interaction avec son récepteur
p75.
Cette étude
a pour but de déterminer l'utilité de suppléments
de NGF compte tenu des effets toxiques que provoque l'interaction
du NGF et de son récepteur p75. Elle examinera
le comportement, la survie des neurones, le dépôt
de protéine bêta-amyloïde et la neuropathologie
dans un modèle de souris transgénique présentant
une pathologie de maladie d'Alzheimer (souris TgCRND8)
et exprimant une forme mutante de la protéine
précurseur amyloïde humaine (APP). Ces souris,
qui expriment les caractéristiques comportementales
et neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer, seront
croisées avec des souris modifiées génétiquement
pour exprimer le NGF en la présence ou l'absence
de son récepteur P75. Outre ces études
in vivo, des études de survie neuronale seront également
effectuées sur des neurones en culture. Cette étude
pourrait aboutir à une démarche nouvelle
permettant à la fois l'amélioration des
symptômes par un accroissement de l'activité cholinergique
et la neuroprotection par les effets trophiques du NGF.
Lianne
Stanford
Superviseur : Dr Richard Brown
Université Dalhousie, Halifax (Nouvelle-Écosse)
Nouveau
2002 - 19 530 $
2003 - 19 530 $
Élaboration
de tests normalisés de capacité cognitive
chez des souris invalidées et mutantes
Bénéficiaire de la bourse d'études
doctorales 2002 du Dr et Mme Albert Spatz
L'un
des principaux objectifs de ce projet consiste à élaborer
une batterie de tests normalisés des aptitudes
cognitives pour des souris ayant le gène k.o.
et des souris mutantes. Un autre objectif est de mettre à l'essai
des substances dont ont pense qu'elles pourraient améliorer
les fonctions cognitives afin de déterminer les
aspects de l'apprentissage et de la mémoire qui
sont rehaussés. Grâce à l'élaboration
de tests normalisés d'analyse comportementale
concernant l'apprentissage et la mémoire, il est
possible d'établir une corrélation entre
les observations comportementales et les substrats nerveux.
En établissant un lien entre des aspects de l'apprentissage
et de la mémoire et des substrats nerveux, il
est possible de vérifier l'efficacité de
médicaments conçus pour améliorer
l'apprentissage et la mémoire. Après les
tests comportementaux, les souris seront perfusées
et leur cerveau sera analysé afin de déceler
des variations dans la concentration d'acétylcholine
et des différences morphologiques. En utilisant à la
fois des techniques comportementales et des techniques
traditionnelles de neuroscience, on peut évaluer
des modèles transgéniques de la maladie
d'Alzheimer et déterminer les avantages de renforceurs
cognitifs.
M.
Kevin Woo
Superviseur; Dr Joel Katz
Université de Toronto
Toronto (Ontario)
En
Cours
2001 - 19 530 $
2002 - 19 530 $
La
douleur ressentie par les patients atteints de démence
lors des changements de pansements
Lauréat de la bourse de doctorat de 2001 du Dr et
de Mme Albert Spatz
La
douleur est l'une des principales préoccupations
des personnes ayant la maladie d'Alzheimer ou une démence
connexe. Ces personnes éprouvent des douleurs
chroniques ayant une variété de causes,
notamment les ulcères veineux, artériels
et de pression, ainsi que la pression causée lors
des changements de pansements. La douleur persistante
a été associée à la mauvaise
humeur, à une baisse des activités quotidiennes, à des
troubles du sommeil et à l'isolement social chez
les personnes âgées. D'autres recherches
s'imposent pour améliorer la qualité des
soins prodigués aux personnes atteintes de démence
en soulageant la douleur et les souffrances qu'elles éprouvent.
Cette étude sera la première étude
sur échantillon aléatoire et contrôlé qui
portera sur la douleur chez les personnes atteintes de
démence. L'auto-évaluation et les comportements
associés à la douleur permettront d'évaluer
l'efficacité de l'acétaminophène
et de 30 mg de codéine pour soulager les douleurs
au niveau des plaies lors du changement de pansements
au sein d'un groupe nombreux de personnes âgées
admises dans des unités de soins en établissement
d'un hôpital de soins actifs. Des patients ayant
une plaie ouverte pendant plus d'une semaine seront recrutés.
Deux groupes composés de personnes présentant
un fonctionnement cognitif semblable et éprouvant
des douleurs de la même gravité seront constitués;
l'un recevra le médicament et l'autre un placebo.
Le principal résultat escompté est que
les personnes atteintes d'une déficience cognitive
réagiront différemment aux effets analgésiques
du médicament. La modification éventuelle
de la dose et le travail de suivi reposeront sur la réaction
au traitement et sur les effets du médicament.
L'objectif à long terme consiste à établir
un profil de l'évolution de la douleur chez les
personnes atteintes de démence en vue de réduire
leurs souffrances et d'améliorer les soins qui
leur sont prodigués.
Mme Yan Zhang
Superviseure; Dre Andrea LeBlanc
Institut de recherche médicale Lady Davis
Montréal (Québec)
En
Cours
2001 - 19 530 $
2002 - 19 530 $
Inhibition
de l'apoptose neuronale dans la maladie d'Alzheimer
Le
dysfonctionnement et la perte de neurones sont des signes éloquents
de la maladie d'Alzheimer. On croit que l'apoptose est
liée au mécanisme de perte neuronale progressive
de la maladie d'Alzheimer. Depuis quelque temps, les
caspases, un groupe de protéases à cystéines,
retiennent beaucoup d'attention en raison de leur rôle
dans la perte de neurones dans la maladie d'Alzheimer.
La microinjection directe de caspase-6 recombinée
active dans les neurones humains induit une apoptose
prolongée et sélective en fonction du temps écoulé et
de la dose administrée, ce qui est conforme à la
nature progressive de la maladie d'Alzheimer; ces caspases
pourraient être impliquées dans la perte
de neurones et la formation de plaques amyloïdes
dans cette maladie. En outre, des doses sublétales
de caspase-6 rendent les neurones plus vulnérables
au stress oxydatif, qui pourrait être une cause
majeure de dommages neuronaux dans le cerveau des personnes âgées.
L'étude proposée a pour objectif de déterminer
si la caspase-6 et le stress oxydatif sont impliqués
dans l'apoptose neuronale chez l'être humain et,
le cas échéant, de déterminer les
mécanismes qui régulent cette implication.
Elle consistera à 1) recenser des inhibiteurs
de la caspase-6 dans une bibliothèque d'ADNc d'astrocytes
humains; 2) à recenser des antioxydants dans une
bibliothèque d'ADNc de neurones humains au moyen
d'une épreuve fonctionnelle à la levure.
L'ADNc de neurones humains sera cloné en aval
d'un promoteur inductible par le galactose dans des cellules
de levure. Ainsi, l'expression de l'ADNc est régie
par le traitement du galactose ou du glucose. Enfin,
le potentiel inhibiteur dans les neurones humains sera
confirmé par l'examen de l'apoptose dans des neurones
ayant reçu l'ADNc protecteur par microinjection.
Ces expériences pourraient aboutir à l'identification
d'inhibiteurs de la mort neuronale chez l'être
humain causée par la caspase-t et le stress oxydatif,
et se révéler utiles sur le plan théorique
et pratique en vue d'améliorer le traitement de
la maladie d'Alzheimer en inhibant la perte de neurones.
Subventions
de recherche et bourses de formation 2010-2011 (actuelle)
Subventions
de recherche et bourses de formation 2009-2010
Subventions
de recherche et bourses de formation 2008-2009
Subventions
de recherche et bourses de formation 2007-2008
Subventions
de recherche et bourses de formation 2006-2007
Subventions
de recherche et bourses de formation 2005-2006
Subventions
de recherche et bourses de formation 2004-2005
Subventions
de recherche et bourses de formation 2003-2004
Subventions de recherche
et bourses de formation 2001-2002
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