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Rapport sur l'étude du médicament Enbrel
Dr Jack Diamond, directeur scientifique, SAC
La nouvelle
Un rapport récent largement publicisé suscite beaucoup d'intérêt tant chez les chercheurs du secteur de la maladie d'Alzheimer que chez les aidants. Un homme de 81 ans, à un stade modérément avancé de la maladie d'Alzheimer et traité avec un seul médicament, semble avoir présenté une récupération significative de ses fonctions cognitives et de ses capacités de mémoire, et ce, dans les 10 minutes suivant l'administration du traitement. Que pensez de cette nouvelle?
Que se passe-t-il dans le cerveau touché par la maladie d'Alzheimer?
L'événement majeur qui sous-tend l'ensemble de la maladie est la mort progressive et irréversible des cellules nerveuses. Cependant, cette mort ne se produit pas instantanément. Les cellules nerveuses deviennent d'abord malades (secourir les cellules nerveuses avant qu'elles ne meurent est d'ailleurs un objectif majeur de la recherche). Cette longue période de maladie des cellules nerveuses individuelles correspondrait aux nombreuses années au cours desquelles progresse la maladie d'Alzheimer, mais la meilleure preuve en est que les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent aider à préserver les fonctions clés des cellules nerveuses malades qui survivent encore, et ce, pour des périodes allant jusqu'à trois ans ou plus une fois la maladie diagnostiquée.
Les premières régions des cellules nerveuses qui sont touchées par la maladie d'Alzheimer sont les régions les plus distantes et, partant, les plus vulnérables de la cellule. Ce sont les extrémités des fibres nerveuses qui permettent à une cellule de se connecter à la suivante dans le circuit neuronal. Ces régions de jonction que franchissent les messages nerveux pour être transmis d'une cellule à une autre sont appelées « synapses » (du grec sunapsis, liaison, point de jonction). Les fonctions synaptiques (impliquées dans la « transmission synaptique » des messages) sont les premières victimes de la maladie d'Alzheimer. Des synapses endommagés signifient que la communication entres les cellules nerveuses sera aussi endommagée. Ce phénomène se produit bien avant que la cellule ne meure et est aujourd'hui reconnu comme étant responsable des premiers signes de la maladie d'Alzheimer. Le nouveau rapport se concentre justement sur les synapses.
Qu'est-ce qui provoque la maladie des cellules nerveuses?
C'est cette question qui guide les chercheurs dans leur quête d'un traitement curatif. Ce que nous savons est que, premièrement, la maladie débute lorsque les niveaux de certaines substances clés augmentent dans le cerveau et, deuxièmement, que ces augmentations sont provoquées par le vieillissement et l'exposition à divers autres facteurs de risque de la maladie d'Alzheimer. La plus importante de ces substances dangereuses est une protéine appelée bêta-amyloïde ou A-bêta. Très rapidement, ces molécules commencent à s'agglutiner ensemble, formant d'abord des petites fibrilles hautement toxiques qu'on appelle « oligomères » puis, plus tard, les « plaques séniles », beaucoup plus grosses mais toujours microscopiques. Celles-ci sont dispersées à travers le cerveau. Les oligomères et les plaques favorisent aussi l'apparition de l'autre anormalité majeure que décrit l'étude, c'est-à-dire les écheveaux qui se développent à l'intérieur des cellules nerveuses et qui, d'une certaine manière, les étouffent et entraînent leur mort (les écheveaux sont largement constitués non pas de protéines A-beta mais d'une autre protéine appelée « tau »).
Avec les plaques et les écheveaux, la neuro-inflammation est le troisième événement nocif majeur responsable de la présence d'une certaine partie des substances dangereuses dans le cerveau atteint par la maladie d'Alzheimer, et c'est là le thème de ce nouveau rapport. La réaction inflammatoire est en fait une réponse protective normale du système immunitaire à la maladie ou au traumatisme. Elle implique la libération par des cellules immunitaires spéciales de substances protectrices appelées « cytokines ». Les cellules immunitaires du cerveau font partie de la population des « cellules gliales ». Celles-ci sont beaucoup plus nombreuses que les cellules nerveuses et forment une sorte de « communauté soignante ». Malheureusement, à mesure que la maladie d'Alzheimer progresse, le niveau de cytokine anti-inflammatoire libérée par les cellules gliales augmente jusqu'à atteindre des niveaux toxiques, ce qui contribue à la mort des cellules nerveuses.
Le nouveau rapport
Ce que les auteurs de ce nouveau rapport ont fait fut de tester les effets d'un médicament appelé étanercept (Enbrel). L'étanercept est utilisé plus spécialement pour traiter l'arthrite rhumatismale et aussi une maladie de la peau appelé psoriasis. Il agit en se fixant à l'une des cytokines inflammatoires mentionnées plus haut, plus précisément celle appelé TNF-alpha. Le raisonnement qui sous-tend les essais de l'étanercept est qu'on rapporte de hauts niveaux de TNF-alpha dans la maladie d'Alzheimer, assez non seulement pour avoir une action toxique directe sur les cellules nerveuses, mais aussi pour promouvoir la production de la dangereuse protéine A-bêta et d'autres cytokines pouvant induire l'apparition de A-bêta. Et pour couronner le tout, l'augmentation des niveaux de A-bêta entraîne une plus grande production de TNF-alpha (c'est ce qu'on appelle une chaîne de réaction positive). Dans le cas présent, une dose d'étanercept fut injectée au moyen d'une aiguille insérée dans la colonne vertébrale, à la base du cou, pour permettre une administration « extra-thécale » du médicament, c'est-à-dire à l'extérieur des membranes qui entourent la moelle épinière, selon l'hypothèse que les nombreuses veines dans cette région amèneraient le médicament jusqu'au cerveau, où il pourrait agir. Une étude préliminaire avait déjà été effectuée en 2006 sur 15 patients Alzheimer à qui ont avait administré de l'étanercept chaque semaine. Après 6 mois, une certaine amélioration cognitive avait pu être notée. Dans la nouvelle étude, une amélioration a été notée dans les 15 minutes suivant la première injection, et cette amélioration a duré sept semaines, les injections ayant été données pendant les cinq premières semaines.
Les problèmes de ce nouveau rapport
La question des dix minutes. Tout d'abord, il est important de comprendre que même si un médicament devait prévenir entièrement toutes les causes de la maladie des cellules nerveuses décrite ci-haut, il pourrait, au mieux, stopper la progression de la maladie (ce qui, ne l'oublions pas, serait en soit une réalisation d'une énorme importance). Toutefois, guérir la personne exige qu'on puisse constater au moins un certain renversement des défaillances de la cognition et de la mémoire. Compte tenu du stade d'avancement modéré de la maladie d'Alzheimer chez le sujet étudié par ce nouveau rapport, la mort des cellules du cerveau doit déjà avoir commencé, et ce, à un degré important. Notre compréhension actuelle de la manière dont pourrait s'effectuer le retour d'une cognition et d'une mémoire normales après la mort d'un nombre important de cellules nerveuses exige que de nouvelles connections s'établissent dans le cerveau ou que d'anciennes connexions se rétablissent. Toutefois, ces mécanismes nerveux liés à la croissance demandent du temps, quelques jours à tout le moins, mais plus probablement des semaines, voire des mois. De toute évidence, 10 minutes est un laps de temps nettement insuffisant, et de loin, pour que surviennent une restauration importante des circuits neuronaux. En ce qui a trait aux cellules nerveuses malades mais encore vivantes, il semble très peu probable que leurs fonctions synaptiques endommagées puissent être restaurées à des niveaux s'approchant de la normale en seulement 10 minutes.
Que répondent les auteurs de ce nouveau rapport à ces questions?
Ils citent des preuves voulant que l'un des rôles bénéfiques normaux du TNF-alpha secrété par les cellules gliales pourrait être un rôle régulateur. Il a en effet été suggéré que le TNF-alpha puisse aider en quelque sorte à orchestrer les milliers de synapses impliqués dans la moindre activité contrôlée par le cerveau, afin de leur permettre de travailler en harmonie, ce qui (est-il suggéré) augmenterait l'efficacité du cerveau (ce résumé est celui du présent examinateur). Les auteurs posent comme principe que le rôle de régulation suggéré pour le TNF-alpha est menacé lorsque son niveau augmente, comme c'est le cas dans la maladie d'Alzheimer, le manque d'harmonie synaptique qui en découle entraînant une dégradation de la cognition et de la mémoire. L'amélioration observée en aussi peu que 10 minutes après l'injection d'une seule dose d'étanercept suggère qu'elle est attribuable à l'action du TNF-alpha qui se trouve à présent réduit à des niveaux normaux, permettant ainsi à cette cytokine de jouer son rôle régulateur au niveau des synapses. Cette explication est donc indépendante de la maladie conventionnelle des cellules nerveuses. Il est difficile cependant de voir comment cela pourrait expliquer le renversement de la dégradation cognitive provoquée par la mort des cellules nerveuses. Les neuroscientifiques pourraient trouver ces spéculations plus séduisantes si elles étaient appuyées par des preuves solides.
Quelle est notre position?
Il doit bien exister une explication aux observations des auteurs touchant le renversement apparent de la dégradation des fonctions cognitives et de la mémoire. La solution de cette énigme pourrait toutefois émerger de considérations tout à fait autres.
Les plus grands problèmes de ce rapport ont trait à l'absence des procédures conventionnelles qu'on attend de toute étude clinique ou scientifique, particulièrement lorsque les résultats rapportés sont si éloignés de la norme ou sujets à controverse. Cette étude a été effectuée sur une seule personne. Même trois ou quatre sujets auraient aidé à rendre ces conclusions plus acceptables, mais il faut un nombre beaucoup plus grands de sujets, y compris des groupes « contrôle », c'est-à-dire des sujets « équivalents » sur lesquels on aurait effectué la même procédure mais en remplaçant le médicament sous étude par une solution saline stérile, c'est-à-dire un placebo. Le besoin criant d'études de contrôle met rudement à l'épreuve la capacité de la procédure elle-même, plutôt que du médicament étudié, de produire les résultats observés (il faut cependant admettre que, pour des raisons éthiques, ceci n'est pas toujours possible).
Les patients qui ont la maladie d'Alzheimer sont reconnus comme étant hautement susceptibles à l'effet placebo, et aussi pour avoir des réactions extrêmement différentes sur une période donnée, leurs réactions changeant au gré des changements de conditions (modifications de l'environnement domestique, de l'horaire des repas, présence de personnes différentes, tout type de stress, etc.) Dans ce cas, pour aider le médicament à atteindre le cerveau, le patient a été placé pour un bref moment la tête en bas et les pieds en haut. Pour assurer sa réussite et éviter qu'elle ne soit traumatisante pour le patient, cette procédure d'injection exige la participation d'anesthésiologistes ou de neurochirurgiens. Il est donc difficile d'imaginer qu'elle puisse un jour constituer une approche thérapeutique de routine pour la maladie d'Alzheimer, mais il n'est pas difficile d'imaginer qu'il s'agit là d'un événement générant un haut niveau de stress. Et il y a aussi certains problèmes scientifiques particuliers. Les niveaux de TNF-alpha ne sont pas toujours élevés chez les patients ayant la maladie d'Alzheimer, et il n'existe pas de preuve cohérente à l'effet qu'un médicament administré de façon extra-thécale emprunte effectivement les veines pour atteindre le cerveau.
Nous avons particulièrement besoin que cette étude soit répétée dans d'autres cliniques et par des chercheurs qui n'ont aucun intérêt direct dans ses résultats (dans le présent rapport, le chercheur principal est actionnaire de la compagnie qui fabrique l'étanercept). Par ailleurs, il est important de rappeler que les inhibiteurs de TNF-alpha comme l'étanercept peuvent avoir des effets secondaires importants, incluant l'uvéite (inflammation de l'œil), la réactivation de la tuberculose, l'hépatite active chronique auto-immune (une maladie du foie), l'anémie aplastique (une maladie du sang), la neuropathie périphérique (une maladie douloureuse des terminaisons nerveuses), la neuropathie optique (une maladie du nerf optique), l'arthrite septique (une infection des articulations) et le lupus systémique (une maladie auto-immune qui peut attaquer plusieurs des organes du corps ou des tissus tels que la peau, les muscles, les articulations, les poumons et le cœur). Ce n'est vraiment pas un médicament qui doit être pris à la légère!
Finalement, bien que le patient ait été atteint de la maladie d'Alzheimer, les déficiences de la cognition et de la mémoire pourraient-elles être attribuables à une enflure inflammatoire dans la région du cerveau et de la colonne cervicale. Si oui, les améliorations observées pourraient alors s'expliquer par la réduction rapide de l'enflure due à une combinaison de l'inversion de la position du corps et de l'inhibition pharmacologique de la cytokine inflammatoire, le TNF-alpha. Aux yeux du présent examinateur, une explication en ce sens est beaucoup plus plausible que celle présentée par les auteurs du rapport.
Conclusion
Les raisons données ci-haut indiquent que ce nouveau rapport souffre de sérieuses lacunes. Tel que présenté, il ne peut être accepté comme permettant d'appuyer l'utilisation des inhibiteurs de TNF-alpha tels que l'étanercept pour traiter la maladie d'Alzheimer. En réalité, des rapports de ce genre nuisent à la cause, laissant miroiter de faux espoirs chez les personnes atteintes et leurs aidants et donnant de fausses impressions aux personnes qui ne sont pas des chercheurs sur la façon dont s'effectue réellement la recherche.
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