Conférence sur les essais cliniques dans la maladie d'Alzheimer
Rapport du Dr Jack Diamond, directeur scientifique de la SAC
Lorsqu'on mentionne la maladie d'Alzheimer (MA) dans les médias ou dans les rapports médicaux, le mot « incurable » s'y trouve presque invariablement accolé et ce, avec une consternante régularité.
La toute première Conférence sur les essais cliniques dans la maladie d'Alzheimer (CECMA), de Montpellier, en France, coïncide avec un changement radical d'attitude pour ce qui est de l'utilisation de ce mot.
Comme on l'a clairement énoncé au cours de la Conférence, d'ici cinq à sept ans, nous pourrions en effet disposer de traitements pour la maladie d'Alzheimer capables de stopper la maladie, ou certainement d'en ralentir significativement la progression, une affirmation qui justifie amplement que l'on encourage activement la poursuite des recherches visant à découvrir des thérapeutiques susceptibles d'aller encore plus loin, c'est-à-dire de renverser les effets de la maladie.
Alors de quoi a-t-on parlé concrètement lors de cette conférence? Eh bien, comme toujours, les sujets qui ont retenu l'attention et qui font l'objet du présent rapport, sont ceux qui ont semblé, de l'avis de votre humble serviteur, interpeller le plus directement la communauté canadienne touchée par la maladie d'Alzheimer, les malades, comme leurs proches et leurs équipes soignantes, compte tenu de leurs préoccupations et de leurs espoirs. De manière plus générale, le lecteur trouvera également dans ces lignes l'énoncé d'une récente nouvelle qui pourrait avoir d'importantes répercussions.
Qualité de vie
Le premier thème qui a retenu l'attention a été la qualité de vie : un certain nombre de conférenciers ont en effet démontré que l'évaluation de la gravité de la maladie d'Alzheimer, son diagnostic et la vérification des effets des traitements administrés, doivent désormais inclure des mesures de la qualité de vie du malade.
Cela peut paraître évident pour les gens concernés par la maladie, mais on note qu'un préjugé négatif persiste chez certains spécialistes de la recherche médicale, à quelques exceptions notables près, qu'il convient de signaler, puisque les spécialistes canadiens de la recherche clinique canadienne se démarquent notamment à cet égard.
En pratique, l'évaluation de la maladie d'Alzheimer et de la réponse au traitement dépend, pour une bonne part, des résultats qu'obtiennent les malades aux tests d'évaluation cognitive comme l'ADAS-Cog (pour Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive) et le mini-examen de l'état mental (ou MMSE pour Mini-Mental State Exam). Mais pour les équipes soignantes et les aidants, la capacité de la personne malade à s'acquitter des tâches de la vie quotidienne est tout aussi importante, voire plus même, que les fonctions plus cérébrales, comme la mémoire et la cognition.
Plusieurs études cliniques dont on a obtenu rapport ont montré hors de tout doute qu'en ajoutant des mesures de la qualité de vie aux évaluations habituelles des autres fonctions, comme la mémoire et la cognition, on ne nuit pas à l'évaluation clinique globale de la démence, au contraire, on y ajoute en fait une dimension tout à fait pertinente. Lors de cette Conférence, on a noté que cette approche suscitait beaucoup d'enthousiasme et il est à espérer que la qualité de vie sera désormais intégrée aux éléments de l'évaluation de la maladie d'Alzheimer et de l'efficacité des traitements administrés.
Traitement d'association
D'autres essais cliniques dont on a présenté les rapports ont également démontré de manière convaincante la supériorité thérapeutique des interventions multiples (doubles, dans tous les cas jusqu'à présent) par rapport aux monothérapies. Ces interventions allaient de l'utilisation concomitante de deux médicaments, comme Aricept et la mémantine, à l'association d'un médicament, disons Aricept, à un traitement non pharmacologique (comme la réadaptation cognitive), ce dernier type d'intervention reposant sur une variété de séances d'exercices verbaux et visuels, supervisés surtout par des psychologues cliniciens ou leur équivalent.
L'un des problèmes associés à l'utilisation de plus d'un médicament à la fois provient du malaise des sociétés pharmaceutiques qui se voient ainsi obligées de collaborer pour la réalisation d'études cliniques mixtes sur leurs médicaments respectifs. À mesure que s'accumulent les preuves de l'efficacité croissante des traitements d'association, toutefois, on note que l'industrie semble plus encline à se laisser convaincre d'aller de l'avant avec de tels projets.
Le traitement d'association peut nécessiter plus de ressources et occasionner des coûts plus élevés que la monothérapie, mais comme on le faisait ressortir lors de la Conférence, son efficacité est si manifeste qu'il est en passe de devenir une priorité dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.
Biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer
Lors de la Conférence, on a aussi mis l'accent sur certains essais cliniques sur les « biomarqueurs » de la maladie. Depuis des années, les spécialistes de la recherche clinique tentent de déterminer quelles anomalies caractéristiques de la maladie d'Alzheimer seraient faciles à détecter dans des tissus dont l'analyse se fait facilement, comme le sang, l'urine, mais aussi dans certains tissus plus difficiles d'accès, comme le liquide céphalorachidien (LCR). Le LCR est le liquide dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière et dont on fait le prélèvement par ponction lombaire : un test délicat et risqué.
La Conférence a été une occasion de confirmer que les biomarqueurs les plus précis et les plus révélateurs sont les fluctuations des taux de protéines dans le LCR ou de leur nature même; on se rappellera que ces protéines sont les principaux éléments constitutifs des « plaques » et des « enchevêtrements » neurofibrillaires observés dans les cerveaux affectés par la MA. Non seulement les modifications observées au niveau du LCR sont-elles en excellente corrélation avec la présence ou l'absence de la maladie d'Alzheimer, mais certains éléments donnent à penser que les fluctuations pourraient permettre d'identifier différentes catégories de personnes souffrant d'une atteinte cognitive légère (ACL) particulièrement susceptible d'évoluer vers une maladie d'Alzheimer franche.
Fait surprenant, les mêmes biomarqueurs ont été détectés chez un petit groupe de personnes âgées indemnes de diagnostics de démence ou d'ACL, alors que dans bien des cas, ces personnes étaient porteuses du gène apoE4. Selon l'hypothèse des chercheurs, il ne s'agirait pas de « faux-positifs » (présence d'anomalies de type Alzheimer chez des personnes tout à fait normales), mais en fait, de personnes qui se trouvent au tout premier stade de la maladie, avant même l'apparition de la démence ou de l'ACL. Néanmoins, les personnes souffrant d'une ACL non diagnostiquée pourraient se trouver dans cette catégorie étant donné que l'on sait désormais que les personnes qui ont un diagnostic d'ACL peuvent présenter des plaques et des enchevêtrements neurofibrillaires bien des années avant l'âge où il est plus prévisible de voir apparaître la maladie d'Alzheimer.
Les résultats de ces essais militent fortement en faveur de la poursuite de travaux sur les biomarqueurs présents dans le LCR des personnes dont le diagnostic de maladie d'Alzheimer n'est pas confirmé. À mesure que de véritables traitements pour la maladie d'Alzheimer seront découverts, il sera important d'en établir l'utilisation le plus rapidement possible. C'est pourquoi le diagnostic précoce devient une priorité de première importance. Dans ce type de recherche, le dosage des biomarqueurs du LCR est appelé à jouer un rôle significatif.
Nouvelle approche thérapeutique
Durant les premiers stades de la maladie d'Alzheimer, les symptômes les plus apparents sont attribuables à un dérèglement de la communication entre les neurones cérébraux. Les neurones communiquent entre eux au niveau de leur jonction (appelée synapse). Les inhibiteurs de la cholinestérase, comme Aricept et Exelon, sont efficaces parce qu'ils contribuent à maintenir cette communication, mais leur efficacité s'arrête lorsque les neurones deviennent trop malades pour soutenir la moindre forme de communication les uns avec les autres (il faut parfois des années avant d'atteindre cette limite qui coïncide rapidement avec la mort des cellules).
Un nouvel essai clinique présenté à l'occasion de la Conférence internationale sur la maladie d'Alzheimer (ou ICAD, pour International Conference on Alzheimer's Disease) de 2008 portait également sur les fonctions synaptiques dans le cerveau de sujets atteints de la maladie d'Alzheimer, mais les chercheurs ont adopté une autre approche que celle des inhibiteurs de la cholinestérase. Lors de la Conférence de Montpellier, les fondements scientifiques de cette approche ont été décrits en détail par les scientifiques dont la démarche et les travaux, échelonnés sur de très nombreuses années, ont mené à ce nouveau traitement qui a fait son entrée sur le marché, quoique pas encore en Amérique du Nord.
Sans trop se perdre dans les détails scientifiques, on se contentera de dire que le traitement est un cocktail de substances naturelles présentées sous forme concentrée que le patient prend par la bouche. Dans l'organisme, ce traitement a pour effet une production ou une disponibilité accrues de : i) certaines substances chimiques nécessaires au maintien de la structure physique des synapses; ii) substances chimiques qui entrent en jeu dans la transmission des messages par les synapses et iii) substances chimiques qui combattent l'inflammation associée à la dégénérescence des synapses dans la maladie d'Alzheimer.
Si l'on se fie aux résultats rapportés, il est clair que le traitement a amélioré la cognition et la mémoire chez un certain nombre de personnes qui se trouvaient au premier stade de la maladie d'Alzheimer, et ce, sans effets secondaires manifestes. Cela ne signifie pas que la Société Alzheimer du Canada approuve ou promeut ce cocktail thérapeutique commercial, car c'est le genre de position que la SAC se garde bien de prendre. Si le produit est mentionné ici, c'est surtout pour souligner le fait que, conformément à notre mission, qui est de promouvoir la santé cérébrale, ces nouvelles découvertes scientifiques viennent encore une fois confirmer que certains choix alimentaires peuvent jouer un rôle important dans la prédisposition à la maladie d'Alzheimer et dans sa progression.
Les ingrédients du cocktail en question (pour ceux que cela intéresse : uridine monophosphate, choline, acides gras oméga-3 EPA et DHA, phospholipides, vitamine B et antioxydants) sont des substances naturelles présentes en des concentrations moindres que dans la préparation commerciale dans certains aliments, comme les betteraves, les œufs, les huiles de poisson et tout autre aliment riche en vitamines B, C et E.
Limites des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer
Autrefois, les seuls modèles disponibles pour étudier la maladie d'Alzheimer étaient (i) l'animal âgé et (ii) l'animal ayant subi des lésions chirurgicales affectant d'importantes fonctions dépendantes de certaines régions du cerveau et responsables notamment de la mémoire et de la cognition. L'utilisation d'animaux âgés se révèle clairement insatisfaisante compte tenu que le vieillissement est un facteur de risque à l'égard de la maladie, sans pour autant en être une manifestation. Les animaux porteurs de lésions cérébrales sont également des modèles insatisfaisants, car leurs lésions ne peuvent au mieux que ressembler à certaines des anomalies typiques de la maladie d'Alzheimer et la perte soudaine de ces fonctions cérébrales contraste nettement avec la lente dégénérescence propre à la maladie d'Alzheimer.
Cette situation a considérablement changé lorsqu'on a identifié les gènes responsables de la forme héréditaire rare de la maladie d'Alzheimer et qu'on a pu les implanter à des souris, à l'aide de techniques de génie génétique (souris transgéniques). À mesure que ces gènes ont été exprimés (c.-à-d., qu'ils ont commencé à fonctionner) on a noté l'apparition des signes pathologiques cérébraux de la maladie (tout d'abord les « plaques » et, dans les modèles murins plus récents, les « enchevêtrements » également), de même que des atteintes cognitives et mémorielles.
De nos jours, il est impossible de commencer des essais cliniques chez l'être humain sans que les traitements aient été testés et qu'ils se soient révélés capables d'atténuer efficacement les manifestations de la maladie telle qu'elle se manifeste chez les souris transgéniques. Lors de la Conférence de Montpellier, un certain nombre d'essais cliniques de phase I, II et III concluants (ces phases ont été décrites dans l'un de nos rapports précédents (Rapport sur la maladie d'Alzheimer et la recherche actuelle) sur des médicaments arborant des noms codés, qui viennent enrichir l'arsenal sans cesse croissant des traitements potentiels susceptibles de convenir éventuellement au traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, soit d'ici cinq à sept ans. Tout comme lors de l'ICAD, la cible visée par la plupart des médicaments testés était la protéine amyloïde bêta, qui est toxique et s'accumule dans le cerveau touché par la maladie d'Alzheimer.
Cela étant dit, le fait est que nous constatons un nombre croissant d'anomalies et de différences quant aux effets des nouveaux médicaments et des vaccins testés chez l'être humain comparativement aux tests précédents, qui fonctionnaient généralement si bien dans les modèles murins transgéniques. Ces différences ont été abordées à l'occasion de la Conférence de Montpellier.
Comment expliquer ces écarts? Risquent-ils de réduire l'importance des modèles animaux? Eh bien, il est facile de répondre à cette question : nous sommes obligés de réaliser des essais préliminaires sur animaux, mais il y aurait peut-être moyen de les améliorer encore. Par exemple, les modèles murins transgéniques actuels pour la maladie d'Alzheimer devraient être testés lorsque les animaux sont âgés, même si les gènes de la maladie d'Alzheimer chez les animaux transgéniques s'expriment bel et bien chez les animaux plus jeunes.
Il est de plus en plus évident que nous n'en savons pas encore assez sur les effets du vieillissement sur le cerveau, mais il semble qu'au moins une partie des effets est très variable au sein d'une même population, de sorte que des personnes (et des animaux) du même âge peuvent avoir un âge « cérébral » apparemment très différent. L'expression « vieillir prématurément » fait souvent référence à une disparité entre l'âge chronologique et l'âge cérébral. En effet, il semble que certains effets spécifiques du vieillissement (que l'on n'observe pas nécessairement chez tous les individus ni chez tous les individus du même âge) pourraient se révéler cruciaux dans le développement de la maladie d'Alzheimer.
Il nous en reste beaucoup à apprendre à ce chapitre.
Et ce n'est pas tout. Certains humains âgés qui ne manifestent aucun signe de démence, présentent des plaques cérébrales multiples, même si le nombre d'enchevêtrements semble moins élevé que ce qui s'observe généralement dans les cerveaux atteints de la maladie d'Alzheimer. Des personnes relativement jeunes (disons dans la quarantaine) atteintes de trisomie 21 peuvent présenter des cerveaux typiques de la maladie d'Alzheimer sans pourtant souffrir de démence. Et nous lisons aujourd'hui le résumé d'une étude réalisée en Irlande sur un vaccin destiné à l'être humain; au cours de cette étude, la densité des plaques cérébrales a diminué comme chez l'animal, mais contrairement à ces derniers, le taux de démence des participants humains n'a pas varié!
Ainsi, les modèles animaux transgéniques de la maladie d'Alzheimer ne sont pas parfaits. L'interdépendance de certains gènes et le taux ainsi que l'ampleur de leur activation et les propriétés sans cesse plus nombreuses mises au jour par les généticiens, diffèrent probablement entre les animaux et les humains; l'homme et la souris sont loin d'être identiques!
Peu importe la réponse, un autre obstacle se dresse dans notre quête pour remédier à la maladie, mais tous les espoirs sont encore permis et à juste titre. Encore aujourd'hui, l'avenir demeure plus prometteur qu'il ne l'a jamais été au cours de notre histoire pour ce qui est de trouver éventuellement un remède définitif à la maladie d'Alzheimer.
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