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Rapport sur les progrès de la recherche
Conférence internationale sur la maladie d’Alzheimer (ICAD) - juillet 2009
Commentaires du Dr Jack Diamond, directeur scientifique, SAC
Introduction
L'International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD), conférence internationale jusqu'ici biennale, aura lieu dorénavant chaque année. Cette nouvelle a de quoi faire réfléchir quand on songe aux progrès de la recherche sur le traitement d'une maladie aussi prolongée et variable que la maladie d'Alzheimer. À titre d'exemple, il peut s'écouler jusqu'à 10 ans entre le tout premier essai réussi d'un médicament sur des animaux et le moment où celui-ci pourra être prescrit aux personnes atteintes. Qu'est-ce qui peut donc bien avoir changé en un an, de 2008 à 2009 ?
Modèles animaux de la maladie d'Alzheimer
Avant d'entreprendre des essais cliniques sur des humains, il est essentiel que tout traitement proposé ait démontré au préalable une certaine efficacité sur des modèles animaux appropriés. L'un des éléments surprenants de l'ICAD fut le nombre de rapports (une quarantaine) traitant justement de nouveaux modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Il devient évident que nous ne disposons pas encore d'un modèle parfait. L'annonce de nouveaux modèles mérite donc d'être soulignée. Les modèles les plus utilisés actuellement sont des souris génétiquement modifiées qui ont été « transfectées » avec un ou même deux des gènes humains responsables de la forme familiale rare de la maladie d'Alzheimer. Cette forme de la maladie est la même que la forme sporadique commune, mais la maladie est essentiellement déclenchée par des gènes héréditaires anormaux. Tout comme les humains atteints de la maladie d'Alzheimer, ces souris « transgéniques » montrent une altération des capacités d'apprentissage et de la mémoire. On retrouve un peu partout dans le cerveau de ces souris les caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, des dépôts microscopiques appelés plaques. On retrouve aussi dans les neurones de l'une de ces souris transgéniques les enchevêtrements tout aussi caractéristiques de la maladie. Chez certaines de ces souris modèles, des gènes récemment identifiés comme suspects ont été supprimés ou ajoutés; d'autres ont reçu des hormones ou d'autres médicaments en vue de rapprocher davantage ces modèles des sujets humains atteints, particulièrement en ce qui concerne l'accumulation d'A-bêta dans le cerveau.
Dans certains cas, au lieu d'utiliser l'animal entier, les chercheurs ont testé des médicaments sélectionnés sur des neurones malades issus du cerveau de modèles animaux et maintenus en vie dans des fluides nutritifs en éprouvette, ceci afin de vérifier la capacité des médicaments à réparer les neurones malades. Cette méthode « in vitro » permet aux chercheurs de tester rapidement plusieurs médicaments sur une période relativement courte. C'est la méthode que favorisent les compagnies pharmaceutiques. Finalement, deux rapports décrivaient un nouveau modèle génétique animal utilisant des rats. Cette nouvelle est intéressante parce que, traditionnellement, le rat est un animal plus facilement étudié que la souris, surtout en ce qui concerne le comportement, bien qu'il ne soit pas aussi accessible aux manipulations génétiques.
Problèmes soulevés lors de la conférence
Malheureusement, au cours des dernières années, divers traitements qui semblaient bien fonctionner chez les modèles de souris transgéniques, particulièrement pour réduire le nombre de plaques dans le cerveau et améliorer le comportement, se sont avérés décevants lors d'essais humains. Fait à noter, le premier vaccin contre la maladie d'Alzheimer fonctionnait bien chez les souris (voir plus loin les rapports sur les vaccins), mais certaines personnes atteintes traitées avec le même vaccin ont développé une inflammation du cerveau potentiellement mortelle, ce qui a entraîné l'arrêt immédiat de ces essais. Les souris et les humains sont différents et nous ne devrions pas être surpris outre mesure lorsque des gènes qui provoquent la même maladie suscitent des résultats différents chez les deux espèces. Il existe certainement des variantes génétiques qui contribuent aux anomalies de la maladie d'Alzheimer chez les humains qui sont tout simplement absentes chez les souris génétiquement modifiées. Finalement, la maladie d'Alzheimer de l'être humain est étroitement associée au vieillissement alors que la plupart des modèles de la maladie utilisent des animaux adultes relativement jeunes. Et cela risque de changer.
Essais de médicaments
Malgré les mises en garde qui précèdent, des rapports portant sur des études portant sur des médicaments ont été présentées, durant lesquelles les signes de maladie d'Alzheimer chez les souris transgéniques modèles furent réduits avec succès. De plus, quelques médicaments qui, l'an dernier, étaient sur le point d'entrer en phase 2 ou 3 des essais cliniques sur des humains ou qui sont déjà en cours continuent de se montrer prometteurs. Leurs effets secondaires ne sont pas menaçants et on constate un ralentissement significatif de la progression de la maladie aux stades léger et modéré (il est rare que des personnes au stade avancé de la maladie participent à ces essais de médicaments puisque ceux-ci visent à modifier le cours de la maladie). La cible de la plupart des médicaments qui ont fait l'objet de rapports à la conférence était toujours l'A-bêta, cette protéine qui s'accumule dans le cerveau atteint, qui empoisonne les neurones et qu'on soupçonne de déclencher le développement des enchevêtrements, l'une des causes principales de l'atteinte et de la mort des neurones. L'accumulation progressive de protéines A-bêta entraîne l'apparition des plaques caractéristiques du cerveau Alzheimer, tel que mentionné précédemment.
Une classe de médicaments réduit les niveaux d'A-bêta en inhibant l'enzyme qui détache l'A-bêta de sa plus grosse molécule parente. D'autres médicaments s'emploient à empêcher les molécules d'A-bêta de s'agglutiner par deux ou trois pour former des oligomères, aujourd'hui considérés comme la forme d'A-bêta la plus toxique pour les neurones. La bonne nouvelle est qu'au moins certains des médicaments qui fonctionnent bien dans des essais de phase 3 pourraient être approuvés par les organismes gouvernementaux de santé d'ici 3 à 5 ans et autorisés à être prescrits aux personnes ayant la maladie d'Alzheimer.
Vaccins
Les vaccins induisent la production d'anticorps ou fournissent des anticorps qui se combinent aux molécules A-bêta, masquant leur toxicité et facilitant leur élimination par les cellules du système immunitaire. Malgré le recul mentionné précédemment lors des essais du premier vaccin, la promesse de vaccins continue d'alimenter l'un des secteurs les plus actifs de la recherche thérapeutique. Pas moins de 19 rapports sur de nouvelles études dans ce domaine ont été présentés à la conférence. Les vaccins sont définitivement l'un des espoirs de demain.
Dimebon
Un médicament appelé Dimebon a fait l'objet d'un nouveau rapport lors de la conférence. Le Dimebon avait suscité un certain intérêt plus tôt dans l'année alors qu'un rapport indiquait qu'il améliorait les fonctions cognitives et la mémoire ainsi que diverses fonctions comportementales chez les personnes aux stades léger et modéré de la maladie d'Alzheimer traitées avec ce médicament pendant au moins 12 mois. À la conférence, le Dimebon continuait d'être prometteur. De légères améliorations, voire même un léger ralentissement dans la progression de la maladie sont importants. En fait, même l'absence d'amélioration évidente est significative puisqu'en l'absence de traitement, un déclin général de l'état de la personne atteinte est presque inévitable. Il semble maintenant que le Dimebon puisse effectivement entraîner des améliorations chez les personnes atteintes. Le Dimebon protège les minuscules organites situés à l'intérieur des neurones de la dégénération qui les affecte à mesure que la maladie progresse. Appelés mitochondries, ces organites sont essentiels à l'utilisation adéquate de l'oxygène par la cellule.
Le Dimebon a déjà été testé (surtout en Russie), avec un succès modeste, comme agent antihistaminique pour les allergies, pour les maladies cardiaques et pour diverses autres infections. Ceci signifie que ses effets secondaires, et les doses tolérées, sont déjà connus, ce qui accélère sa mise à l'essai pour la maladie d'Alzheimer. Le Dimebon pourrait constituer un nouveau traitement thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer d'ici les 5 à 10 prochaines années.
Prévenir la maladie d'Alzheimer
Les mêmes médicaments qui ralentissent la progression de la maladie d'Alzheimer pourraient-ils réduire la probabilité qu'une personne développe la maladie? C'est là une question plus difficile. Y répondre pourrait signifier suivre diligemment une population de personnes normales, probablement des aînés, prenant des médicaments pendant de nombreuses années pour vérifier si moins d'entre elles développent la maladie d'Alzheimer comparativement à des personnes ne prenant pas ces médicaments (l'incidence de la maladie dans cette dernière population étant déjà connue). Ce type d'étude à long terme a été utilisé avec un certain succès lorsque la thérapie étudiée est une caractéristique du mode de vie plutôt qu'un médicament et constitue d'ailleurs la base des mesures de prévention de la maladie d'Alzheimer.
Alimentation et exercice
Quatorze rapports furent présentés à la conférence 2009 montrant que des exercices modestes et l'adhésion à un régime alimentaire de style méditerranéen (noix, fruits, légumes, poissons et peu de sel) étaient efficaces pour réduire le risque de maladie d'Alzheimer et ralentir sa progression, comparativement aux personnes dont le mode de vie différait nettement sous ces deux aspects. Voilà des nouvelles vraiment encourageantes! Si les suppléments de DHA, ces acides gras oméga-3 qu'on trouve dans l'huile de poisson, n'ont pas ralentit la progression de la maladie dans des essais cliniques auxquels participaient 402 sujets, ils ont quand même donné de modestes améliorations lors d'un autre essai. L'efficacité des acides gras oméga-3 demeure donc controversée. Les études sur le mode de vie ne sont pas nouvelles mais le nombre de personnes qui y participent étant presque invariablement trop petit pour satisfaire les statisticiens, plus souvent leurs résultats sont répétés, plus elles gagnent en crédibilité. La sédentarité et la consommation régulière de viandes rouges et de sucreries sont définitivement à décourager!
Qualité de vie
La conférence a jusqu'ici fait peu de place à la recherche sur la qualité de vie, non parce que celle-ci est moins importante que la recherche biomédicale, mais surtout parce que la recherche sur la qualité de vie est bien représentée dans diverses autres rencontres scientifiques, particulièrement celles traitant plus précisément des questions plus générales de santé liées à l'âge. Traditionnellement, la rencontre annuelle d'ADI (Alzheimer's Disease International) a toujours accordé une place spéciale à la recherche sur la qualité de vie. Toutefois, un nombre respectable de communications à ce sujet ont été présentées à l'ICAD 2009. Un certain nombre de rapports confirmant davantage les risques significatifs pour la santé des aidants présentaient un intérêt particulier (l'un des rapports décrivait une prévalence élevée de problèmes de santé mentale). Un autre rapport décrivait de façon très convaincante comment une augmentation de la spécialisation des établissements de soins de longue durée et un ratio personnel/résidents plus élevé étaient associés avec des niveaux moindres d'agitation et un recours moins important aux antipsychotiques. D'autres rapports traitaient des meilleures façons de mesurer la qualité de vie, tant du point de vue de la personne atteinte que de l'aidant. Il est évident que la recherche sur la qualité de vie continue d'être un domaine florissant.
Une dernière réflexion sur les objectifs de l'ICAD
On peut s'attendre à ce que l'importance accordée à la question de l'usage combiné de pharmacothérapies et de thérapies comportementales soit plus grande lors des prochaines éditions de l'ICAD. Ce domaine a été relativement négligé jusqu'ici. La recherche animale, appuyée par quelques observations humaines pertinentes, montre que tant le mode de vie que les médicaments peuvent influencer de manière significative la connectivité cérébrale. Ceci a un impact sur la mémoire, la cognition et l'humeur. Pour ma part, la solution ultime à une gestion efficace de la maladie d'Alzheimer exigera inévitablement une combinaison de pharmacothérapies et de thérapies comportementales, idéalement en association avec un mode vie approprié. Cette stratégie pourrait aussi constituer une approche majeure à la prévention de la maladie chez les aînés.
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